原创 病毒性肝炎及其抗病毒治疗
2018年12月28日 【健康号】 张敏

 

病毒性肝炎是由肝炎病毒感染引起的疾病。目前已确定的肝炎病毒有甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒及戊型肝炎病毒五种。解放军总医院第五医学中心(原中国人民解放军第三〇二医院)青少年肝病诊疗与研究中心张敏

    甲型肝炎病毒HAV是小核糖核酸病毒科的一员,为嗜肝RNA病毒属。HAV抵抗力较强,能耐受56℃ 30分钟,室温一周。在干燥粪便中25℃能存活30天,在贝壳类动物、污水、淡水、海水、泥土中能存活数月。这种稳定性对HAV通过水和食物传播十分有利。高压蒸汽(121℃,20分钟),煮沸五分钟,紫外线照射,福尔马林(1:4000,37℃ 72小时),高锰酸钾(30mg/L,5分钟),(3mg/L,5分钟),氯(自由氯2.0-2.5mg/L,15分钟),70%酒精25℃ 3分钟均可有效灭活HAV。

乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,为部分双链环状DNA。 HBV的抵抗力较强,但65℃10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。HBV侵入肝细胞后,部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA (cccDNA);然后以cccDNA为模板,转录成几种不同长度的mRNA,分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长,很难从体内彻底清除。

   丙型肝炎病毒是一种RNA病毒(HCVRNA),目前可分为6个不同的基因型及亚型,如1a、2b、3c等。基因1型呈全球性分布,占所有HCV感染的70%以上。丙型肝炎病毒对一般化学消毒剂敏感,高温加热和甲醛熏蒸等均可灭活病毒。

丁型肝炎病毒(HDV)一种有缺陷的病毒,其生物周期的完成要依赖于乙型肝炎病毒的帮助,因此丁型肝炎不能单独存在,必须在HBV存在的条件下才能感染和引起疾病。HDV基因组是一个单股RNA,形成一个具有完整结构的病毒颗粒,直径为35-37nm,其外壳为乙肝表面抗原HBsAg,内部由HDAg和HDV-RNA结成,而HDV-RNA与HBV-DNA无同源性,也不是宿主的RNA,而是HDV的基因组,目前已知HDV只有一个血清型,但HDV容易发生变异,变异所产生不同的毒株毒力各不相同,目前多数学者认为,HDV感染可明显抑制HBV-DNA合成。

戊肝病毒为单股正链RNA病毒,大约7.5kb长,其外观呈对称的二十面体,无外壳,直径为32~34nm,表面结构有突起和缺刻(Indentations)。过去它被归入杯状病毒科,现在被归入肝炎病毒科。该病毒有两个主要病毒株,即缅甸株(或亚洲株)和墨西哥株,HEV不稳定,对高盐、氯化铯、氯仿敏感,反复冻融(-70℃到8℃之间)及在蔗糖溶液中活性降低,但在碱性环境中较稳定

诊断与鉴别诊断:

病毒性肝炎的诊断是在肝炎临床表现的基础上结合流行病学史,并检测到病毒特异性标志物。

甲型肝炎确诊的标记物是抗-HAVIgM阳性,通常在发病后1周左右即可在血清中测出。乙肝肝炎确诊的标记物是乙肝五项(HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc)中至少有2-3项阳性(大三阳:HBsAg、HBeAg、抗-HBc或小三阳:HBsAg、抗-HBe、抗-HBc),乙肝HBV DNA的载量可反应病毒复制的活跃程度,肝功能异常程度反应肝脏炎症的活动程度;丙型肝炎确诊的标记物是抗-HCV阳性;戊型肝炎确诊的标记物是抗-HEVIgM抗-HEV 阳性;丁型肝炎确诊的标记物是抗-HDV阳性或HDV 抗原阳性。

病毒性肝炎需与溶血性黄疸、肝外梗阻性黄疸、非嗜肝病毒(如巨细胞病毒、EB病毒)所致的肝炎、药物性肝损害、酒精性肝病、自身免疫性肝炎等疾病相鉴别。

治疗预后:

甲型、戊型病毒性肝炎治疗均不需抗病毒治疗,主要以支持治疗,辅以适当保肝药物如甘草酸制剂、水飞蓟素类、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等,避免饮酒、疲劳,避免使用损肝药物。强调早期卧床休息,至症状明显减退,可逐步增加活动,以不感到疲劳为原则,需住院隔离治疗至起病后3周、临床症状消失、血清总胆红素在17.1umol/L以下,ALT在正常值2倍以下时可以出院,但出院后仍应休息1-3月,恢复工作后应定期复查半年-1年。

急性乙型肝炎的治疗基本同上,至于是否进行抗病毒治疗需根据患者HBV DNA及乙肝五项血清学转换的情况来定,慢性乙型病毒性肝炎,若具备抗病毒治疗的适应症,在上述保肝治疗的基础还需要进行抗病毒治疗。我国2012年乙肝防治指南对乙肝抗病毒治疗的适应症为:HBeAg阳性者,HBV-DNA≧20000IU/ml;HBeAg阴性者,HBV-DNA≧2000IU/ml;②ALT≧2×ULN;如用IFN治疗,ALT应≦10×ULN,血清总胆红素应﹤2×ULN;③ALT﹤2×ULN,但肝组织学显示KnodellHAI≧4,或炎性坏死≧G2,或纤维化≧S2。对持续HBV-DNA阳性、达不到上述治疗标准,但有以下情形之一者,亦应考虑给予抗病毒治疗:①对ALT大于ULN且年龄﹥40岁者,也应考虑抗病毒治疗;②对ALT持续正常但年龄较大者(﹥40岁),应密切随访,最好进行肝组织活检;如果肝组织学显示KnodellHAI≧4,或炎性坏死≧G2,或纤维化≧S2,应积极给予抗病毒治疗;③动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者,建议行肝组织学检查,必要时给予抗病毒治疗。乙肝抗病毒治疗药物有普通干扰素、聚乙二醇化干扰素及核苷(酸)类似物(包括拉米夫定、阿德福韦、替比夫定恩替卡韦及替诺福韦)。干扰素类起效相对较慢,但若取得疗效维持稳定的机会相对较高,疗程相对较短,缺点是副作用相对较多;核苷(酸)类似物起效快、副作用小,但疗程较长,停药后复发的机会较多。所以要根据患者的具体情况选择用药,并根据患者治疗过程中的应答情况适时调整方案来进行个体化治疗。若选用核苷(酸)类似物治疗中还需注意病毒耐药变异的可能。

丙型病毒性肝炎,无论急性还是慢性,只要HCV RNA能够检测到就需进行抗病毒治疗。标准的抗病毒治疗方案是聚乙二醇化干扰素加利巴韦林,若经济条件不允许用聚乙二醇化干扰素,也可用普通干扰素来代替,疗程根据患者在治疗的4周、12周及24周时的应答情况来确定(即应答指导治疗——RGT治疗)。对于应答不佳的基因型为1型患者还可以考虑加用直接作用的抗病毒药物如博赛匹韦(Boceprevir,BOC)或 特拉匹韦(Telaprevir,TVR)。

不同类型的病毒性肝炎预后不同。甲型肝炎以急性肝炎为主,无慢性化,预后好。重型肝炎的发生率约占全部甲肝病例的0.2%0.4%,病死率高。患过甲肝或隐性感染者,可获得持久的免疫力。多数戊型肝炎的预后良好。多在14周恢复,没有发现慢性肝炎或肝硬化的病例。小部分伴随着胆汁淤积的患者病程可能会长一些。成年感染的急性乙型肝炎多能完全康复,少数会转成慢性肝炎,而在婴幼儿时期感染的乙型肝炎常常转成慢性,并经历免疫耐受期、免疫清除期、非活动期及再活跃期等过程,有些患者还可发展为肝硬化或肝癌。急性丙型肝炎易转为慢性,需积极治疗,慢性丙型肝炎经积极抗病毒治疗可痊愈,未经治疗的患者亦有发展为肝硬化或肝癌的可能。

预防保健:

不同类型的病毒性肝炎预后不同。甲型肝炎以急性肝炎为主,无慢性化,预后好。重型肝炎的发生率约占全部甲肝病例的0.2%0.4%,病死率高。患过甲肝或隐性感染者,可获得持久的免疫力。多数戊型肝炎的预后良好。多在14周恢复,没有发现慢性肝炎或肝硬化的病例。小部分伴随着胆汁淤积的患者病程可能会长一些。成年感染的急性乙型肝炎多能完全康复,少数会转成慢性肝炎,而在婴幼儿时期感染的乙型肝炎常常转成慢性,并经历免疫耐受期、免疫清除期、非活动期及再活跃期等过程,有些患者还可发展为肝硬化或肝癌。急性丙型肝炎易转为慢性,需积极治疗,慢性丙型肝炎经积极抗病毒治疗可痊愈,未经治疗的患者亦有发展为肝硬化或肝癌的可能。因此慢性乙丙肝患者需要重视疾病,长期在医生的指导下复查随访检测,管理好疾病,会有不错的结局。

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