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1.吡非尼酮
吡非尼酮是一种口服小分子吡啶化合物,具有抗炎抗氧化和抗纤维化作用。吡非尼酮在体内主要由肝脏细胞色素P450酶代谢,治疗前需检测肝酶,且需随访监测,不能用于肝硬化伴重度肝损害患者或需要透析的患者,且同时使用其他细胞色素P450酶抑制剂或诱导物(如环丙沙星、胺碘酮、利福平等)的患者应避免或慎用吡非尼酮。
2.尼达尼布
尼达尼布是一种多靶点酪氨酸蛋白激酶细胞内抑制剂,主要竞争性结合受体的三磷酸腺苷位点,阻碍后者酪氨酸激酶磷酸化和二聚体化,阻断相关信号转导通路,达到抑制成纤维细胞增殖、迁移和转化为肌成纤维细胞的目的。尼达尼布在肝细胞中通过葡萄糖醛酸转移酶进行去甲基酯代谢,轻度肝或肾功能不全者仍可安全代谢该药。尼达尼布能有效减少患者急性加重,吡非尼酮降低患者全因死亡率稍占优势。吡非尼酮对尼达尼布的血药浓度有影响,目前建议避免同时使用。
3.LPA通路抑制剂
在肺纤维化损伤初期,LPA受体1因血管渗透性增加而溢至肺间质,在血管内皮和上皮细间募集成纤维细胞,并增加细胞外基质的产生,更适合成纤维细胞迁移,LPA通路抑制剂作用于LPA受体1很大程度上阻断了LPA自泌通路。目前包括自泌素抑制剂ziritaxestat和自泌素LPA受体1拮抗剂BMS-986020。
4.结缔组织生长因子(CTGF)抗体
血清中的CTGF水平与肺纤维化的严重程度相关,成纤维细胞及其前体细胞是CTGF的靶标,也可以自分泌这种促纤维化因子,故阻断CTGF的生物学活性可能会有效抗肺纤维化。目前代表药为潘鲁单抗。
5.重组人穿透素2
重组人穿透素2能减轻博莱霉素经气管诱导的小鼠肺纤维化,其药理作用可能与抑制纤维细胞的分化、促进免疫调节巨噬细胞的形成及抑制中性粒细胞对细胞外基质蛋白的黏附有关。
6.利妥昔单抗
利妥昔单抗针对B细胞表面CD20的单克隆抗体定向产生细胞毒作用、抗增殖效应和诱导B细胞凋亡,可能利于IPF急性加重患者。关于利妥昔单抗治疗 IPF还需要扩大样本深入研究。
7.磷脂酰肌醇3激酶抑制剂
转化生长因子(TGF)-β1可以通过非Smad依赖途径调控上皮细胞间充质转化过程,将磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶信号通路激活,Omipalisib是一种高选择性磷脂酰肌醇3激酶抑制剂,可抑制IPF患者原代成纤维细胞纤维化反应,减少胶原蛋白沉积,并促进凋亡。但该药目前临床试验结果为阴性。
目前吡非尼酮、尼达尼布已进入临床,在国内也开始应用,其它药物仍处于临床试验阶段。目前的治疗方式对减缓疾病恶化较传统治疗有肯定的效果,但尚不能治愈肺纤维化。新型靶向药靶点更明确,已知的作用机制更清晰,有待进一步的临床验证。期望未来的临床试验取得更良好的结果,让更多抗纤维化靶向药物进入临床一线。
参考文献:韩幸,罗凤鸣.特发性肺纤维化相关靶向药物研究进展[J].华西医学,2020,35(06):738-744.
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