糖尿病能引起痴呆吗？

原创：魏魏  中国全科医学杂志  昨天
  
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随着人口老龄化加重，痴呆与轻度认知功能障碍（MCI）日益成为影响人们健康的慢性疾病。痴呆是一种以获得性认知功能损害为核心，并导致患者日常生活、社会交往和工作能力明显减退的综合征，包括以阿尔兹海默病（AD）、血管性痴呆（VD）为主的多种痴呆类型。MCI是指患者具有主观或客观的记忆或认知损害，但日常生活能力未受到明显影响。糖尿病是脑血管疾病的重要危险因素之一,反复多次发生位于皮层、基底节、丘脑等部位的脑血管病可导致VD。那么，糖尿病与痴呆之间有什么关系，糖尿病能否引起痴呆，糖尿病治疗能否改善认知功能？



1糖尿病对认知功能的影响

有研究表明糖尿病是认知功能障碍的独立危险因素。糖尿病患者较非糖尿病患者更容易出现认知功能障碍，可同时引起血管性认知功能障碍和神经退行性改变，与健康对照组相比，所有类型的痴呆风险增加73%，其中AD风险增加56%，VD风险增加127%。亦有基础研究认为糖尿病可能引起AD。大量流行病学研究表明,糖尿病与痴呆的发病呈正相关。可见，长期患糖尿病对认知功能有非常大的影响，严重时可引起痴呆。

2糖尿病患者认知功能障碍的特点

1型糖尿病和2型糖尿病均与认知功能损害有关，且2型糖尿病与认知功能损害关联更强。糖尿病可引起中老年患者与其年龄不相符的认知区域损害，荟萃分析发现，与非糖尿病对照组相比，2型糖尿病患者神经认知功能测试结果更差，2型糖尿病患者运动功能、执行功能、加工速度受损最大。

3糖尿病相关治疗对认知功能的影响




1饮食治疗
糖尿病患者在总量控制的前提下，可适当关注饮食对认知的影响。流行病学研究和临床试验证明，地中海饮食可降低癌症、代谢综合征、血管疾病以及痴呆发病率。

增加摄入主要存在于油性鱼类中的两种ω-3多不饱和脂肪酸：二十二碳六烯酸（DHA)和二十碳五烯酸（EPA）可降低认知能力下降和痴呆的发病率。叶酸也被证明可以预测内侧颞叶萎缩，体内叶酸水平越高，任何类型MCI转化为痴呆的风险就越小。含多酚类食物有助于脑健康和保持老年认知功能。



2运动治疗
运动通过改变可塑性神经元学习记忆机制对大脑健康产生直接的作用，可预防与年龄有关的认知和脑功能退化，减少年龄相关性脑萎缩。运动可提高脑血流量，降低糖化血红蛋白水平，改善血脂水平进而改善认知功能，改善大脑的可塑性，促进大脑神经元代谢，减少机体和认知衰老。因此，运动疗法被普遍认为可以改善血糖并有助于改善认知功能，但运动的方式、强度、时长等因素对认知功能的具体影响尚未明确，可进一步细化运动干预手段。



3药物治疗
糖尿病药物治疗是控制糖尿病的核心手段，IDEA研究在2169例2型糖尿病老年患者中分别给予强化治疗和常规治疗，显示强化治疗组有更好的血糖控制，同时随访6年有更少的认知功能下降。

3.1二甲双胍    二甲双胍损害认知的相关研究样本量较小且维生素B12缺乏影响因素较多，多数研究包括多项大样本观察性研究认为二甲双胍对认知功能起到改善作用，证据级别可信度更高，因此，二甲双胍更可能改善认知功能，但目前相关作用机制并未明确，有待进一步的研究。

3.2  α-葡萄糖苷酶抑制剂  α-葡萄糖苷酶抑制剂与认知功能的研究较少，有研究显示阿卡波糖联合多奈哌齐对50例非痴呆型血管性认知障碍合并糖代谢异常患者干预1年后未产生认知改善作用。α-葡萄糖苷酶抑制剂作为控制餐后血糖的常用药物，对亚洲人群具有较高的临床价值，建议对此类药物进一步研究，明确与认知功能的关系。

3.3噻唑烷二酮类药物  有研究表明吡格列酮改善AD早期阶段认知功能，能够诱导认知功能的改善，提示吡格列酮可能是2型糖尿病AD患者的一种有效治疗方法。台湾一项纳入20万糖尿病患者的回顾性研究显示，二甲双胍合并吡格列酮组合相较二甲双胍合并磺脲类组合能显著降低痴呆风险，相较二甲双胍合并其他降糖药物组合也有降低痴呆风险趋势。吡格列酮作为二线降糖用药，临床使用较少，有待进行大样本干预性研究进行明确。

3.4胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物和二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制剂  目前有三种GLP-1激动剂代表药物：（1）艾塞那肽；（2）利拉鲁肽；（3）利西拉来。

艾塞那肽被发现能改善糖尿病相关AD啮齿类动物模型的神经退行性变。有研究纳入230例MCI或早期AD患者，给予艾塞那肽，进行为期3年的随机双盲临床试验，通过评估量表、磁共振和生物标记物检测，显示可改善患者认知。

利拉鲁肽在糖尿病小鼠模式中可预防糖尿病小鼠年龄相关的tau蛋白过度磷酸化、逆转记忆障碍、减少斑块负荷、增强突触可塑性。在一个为期26周的随机双盲试验中证明利拉鲁肽可预防AD患者的葡萄糖代谢衰退，对认知功能障碍、突触功能障碍和疾病演变有效。国内有研究对60例2型糖尿病合并阿尔茨海默病患者，在常规治疗的基础上加用利拉鲁肽，治疗6个月后MMSE评分较治疗前显著升高，显著改善患者的认知功能。

利西拉来在AD小鼠模型中和利拉鲁肽具有等效的神经保护作用，可以预防与Aβ有关的突触可塑性与空间记忆损害。

DDP-4抑制剂通过抑制DDP-4对GLP-1的分解，提高体内GLP-1浓度，从而达到控制血糖效果，代表药物为维格列汀和西格列汀。维格列汀和西格列汀增加脑GLP-1水平，减少神经元胰岛素受体磷酸化，恢复脑线粒体功能，减轻高脂诱导的认知功能障碍，改善学习和记忆障碍。研究证实DPP-4抑制剂可改善AD小鼠认知及记忆能力，且这种改善作用存在剂量依赖性。

3.5胰岛素和鼻内胰岛素  胰岛素对认知功能具有一定的作用，理论上应用胰岛素可以改善糖尿病患者的认知功能。日本一项糖尿病人群研究发现，在调整年龄、性别、HbA1c和糖尿病病程的影响后，发现使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者注意力和学习能力下降最明显。

鼻内胰岛素给药可能有治疗益处而无外周低血糖的风险，对1型糖尿病患者也许是更有前途的提高认知的方法。临床资料显示鼻内低剂量胰岛素可改善老年动物记忆能力，改善大鼠海马tau蛋白过度磷酸化状态。有研究报道鼻内胰岛素给药能改善早期AD认知障碍。一项临床试验对AD或遗忘型MCI患者进行4个月两个剂量（每天20或40国际单位）的鼻内胰岛素治疗，发现低剂量胰岛素可改善延迟记忆，且两种剂量都保护了患者履行日常功能的能力。

胰岛素对认知功能影响的研究结果不尽一致，目前争议较多。而鼻内胰岛素给药减少了外周低血糖的风险，成为1型糖尿病患者可能改善认知功能的重要途径，值得进一步研究。

核心内容总结

地中海饮食、多摄入含ω-3多不饱和脂肪酸、叶酸、花青素等丰富的食物被认为有利于改善认知功能，建议糖尿病患者在条件许可的情况下可适量增加相关食物的摄入。运动疗法被普遍认为可改善特定认知功能。多数研究认为二甲双胍有改善认知功能的作用，但已有的实验研究尚不足以解释相关作用机制；二甲双胍合并吡格列酮的组合被发现可降低痴呆的风险，有必要进一步的验证。GLP-1类似物和鼻内胰岛素给药被认为是最有可能改善糖尿病患者认知的治疗方法，在多项动物试验和临床试验中证实了对改善认知功能的作用。

所以，针对糖尿病患者应积极治疗，预防其认知功能下降，延缓痴呆的发生。

本文来源：
魏魏，陆媛．糖尿病相关治疗对认知功能影响的研究进展［J］．中国全科医学，2018．［Epubaheadofprint］．
编辑：赵跃翠


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