原创 血脂正常为何还得动脉粥样硬化?
2024年10月24日 【健康号】 杨春华     阅读 372

1.胆固醇等血脂正常为何还得动脉粥样硬化?
糖尿病1年,刚做了检查,血液综合检查各项都正常,胆固醇、血脂指标等也属正常值,但是颈动脉B超却显示是早期动脉粥样硬化。 胆固醇、血脂等指标都正常,为什么还会得动脉粥样硬化?可以通过治疗使其回复原状?
动脉粥样硬化的发病是一个复杂的过程,迄今仍未得到完全阐明。同时,动脉粥样硬化又是一个漫长的过程,其形成与多种因素有关。
年龄是一个不可改变的因素,随着年龄的增长,动脉粥样硬化的几率增加。血压增高、血脂异常、血糖升高、吸烟等因素均可以促进动脉粥样硬化的进展。危险因素的存在与动脉硬化的发生发展密切相关,危险因素的聚集可以使病人成为动脉硬化/冠心病的高危人群,但没有危险因素的人同样具有患病的危险。因为除了上述的主要危险因素以外,还有很多因素与动脉硬化相关,另外,动脉粥样硬化可能还与社会心理因素有关,例如工作紧张、生活压力过大、情绪抑郁焦虑等都会加快动脉粥样硬化的形成。血脂异常是动脉粥样硬化的一个重要的危险因素,但不是唯一的因素。
2. 高同型半胱氨酸血症(Hcy)如何导致动脉粥样硬化?
  Hcy是一种强有力的兴奋性神经递质,它可以与N一甲基一D一天冬氨酸受体结合导致氧化应激、细胞质钙内流、细胞凋亡和血管内皮功能障碍。
许多研究者认为血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化的早期表现 。Hcy能够促进氧化,导致内皮功能受损,导致内皮细胞一氧化氮合酶活性降低,一氧化氮生成减少,NO介导的血管内皮舒张功能出现障碍。通常,动脉粥样硬化的发生、发展被认为是一种慢性炎症。Hcy能够增强促炎性因子的表达。综上,氧化应激和炎症会导致血管内皮功能障碍,而血管内皮功能障碍又会加重氧化应激和炎症,它们之间相互作用,最终导致动脉粥样硬化。
3.纤维蛋白原水平与动脉粥样硬化相关?
 纤维蛋白原含量增高导致凝血机制激活,使血小板黏附和聚集于血管壁,形成血栓,由纤维蛋白原转变的纤维蛋白及其产生的纤维蛋白降解物,可以沉积于血管内皮细胞,由于血管内皮受损有利于平滑肌细胞生成,脂质沉积于血管壁,促进动脉粥样硬化发生,它还可诱发机体的炎症反应和免疫反应。这些过程促使斑块易损,加速动脉粥样硬化的程度。
4. 低高密度脂蛋白血症
4.1 Tanginer病
Tangier病是由于三磷酸腺苷结合盒转运体1(ABCA1)基因突变所致导致三磷酸腺苷结合盒转运体1功能异常,属于常染色体显性遗传,使细胞内的胆固醇不能转运到细胞外与载脂蛋白AI 结合形成成熟的HDL,导致血清HDL和apo AI缺乏或极度降低,血清TC低而细胞胆固醇积聚。可以无症状,由于低HDL使纯合子及杂合子患者早发动脉粥样硬化的风险增加,尽管低胆固醇,但胆固醇在巨噬细胞积聚,促进AS的发生。有些表现为扁桃体桔黄色肿大、肝脾和淋巴结肿大、角膜浸润和神经系统异常。没有有效的方法,可以采取低脂饮食及对症治疗。降胆固醇治疗并不合适,因为胆固醇低。
4.2.卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)缺陷
卵磷脂胆固醇酰基转移酶将盘状的前β-HDL和球形的α-HDL表面的游离胆固醇转化为胆固醇酯。缺陷时导致成熟的HDL颗粒形成障碍。
4.3.血浆胆固醇酯转移蛋白(CFTP)
血浆胆固醇酯转移蛋白将HDL的胆固醇酯转移到其他脂蛋白(CMs,VLDL及HDL),其转移比例与HDL基LDL的代谢率密切相关,如果CETP活性高,将导致HDL的胆固醇水平减低,影响其逆向转运胆固醇的功能。现在期望通过抑制其功能来升高HDL水平。
4.4.乳糜颗粒潴留(Anderson’s 病),由于SAR1B基因突变导致乳糜颗粒向血液转运障碍所致。导致apoB48和富含apoB48的脂蛋白缺乏,导致血清胆固醇降低,CM降低,LDL低,HDL低,以及脂溶性维生素吸收不良(E,A)
4.5apo AI由肝及小肠合成后直接释放入血,CMs也含有apo AI在LPL作用下,释放apo AI。在血浆HDL的代谢过程中,肝酯酶水解HDL的甘油三酯使HDL颗粒变小,同时释放apo AI。apo AI缺乏会导致低HDL。临床可以表现黄色瘤、角膜弓。
5.低CFTP如何引起AS?
低活性出现高HDL,这反映体内HDL-CE的转换率低,大颗粒的HDL促进巨噬细胞对CE等脂质的吞噬作用,诱发AS;另外血中异常的LDL与细胞膜LDL受体的亲和力降低,导致血中LDL升高,这也是诱发AS的原因。相反高活性的CFTP增加HDL的胆固醇逆向转移,减低HDL。通过抑制酶活性来提高HDL,能否逆转AS。
6.ABCA1
人类ABCA1的基因位于9q3l,在结构上有共价结合的两个相似部分组成。每部分含核苷酸结合区,有称为WalkerA和WalkerB的两部分组成,能与ATP结合,为跨膜提供能量。同时,每部分还含有一个跨膜结合域,由6个a螺旋即l2个跨膜部分组成 。转运分子的特殊性即由该跨膜区决定。
ABCA1如何转运脂质到目前还不是特别清楚,根据其他ATP一结合盒转运蛋白推测,ABCA1可能是以ATP为能源来转运脂质和其他代谢产物穿过细胞膜的ATP一结合转运蛋白超家族中的一员 。ABCA1协助胆固醇等脂质与载脂蛋白结合。
这一转运过程又是如何实现的呢?通过抑制剂研究实验发现ABCA1介导转运脂质的过程涉及到了高尔基体 。ABCA1不仅仅存在于细胞膜表面,在胞浆和高尔基体中也有发现, 因此推测ABCA1可能以泡状运输的方式来往于细胞膜和高尔基体之间。
可能有两种机制解释这一过程:一是细胞内过剩的胆固醇和磷脂在高尔基体内组装在一起,形成囊泡再转位至含有ABCA1的浆膜结合区域。脂质转运到浆膜与载脂蛋白结合,转运出细胞。另外一种是载脂蛋白与ABCA1一起经胞吞作用进入细胞内,与高尔基体结合。脂质被转运至囊泡腔内与载脂蛋白结合,形成囊泡后于细胞膜融合,脂质一载脂蛋白复合物就被转运出细胞“ 。而具体是哪种或两种同时存在,还需进一步研究。
7.胆固醇逆向转运
肝外组织过剩的胆固醇被转运到肝,然后分泌至胆汁,最终排出的过程。
细胞内胆固醇经ABCA1排出,其接受体apoAI,HDL及前β-HDL;还有巨噬细胞表达的ABCG1也参与其中,活性增加可以诱导胆固醇的排出(到HDL2,HDL3)。在CEFP作用下,胆固醇从血液转运到肝脏,当然也可以被其他组织器官摄取,为无效的逆向转运。HDL 能够从泡沫细胞乃至外周As 斑块中将蓄积的胆固醇转运到肝脏,代谢转化为胆汁排出体外,进而产生抗As 的作用。
其他途径:通过肝脏肝细胞上的清道夫受体B,SR-BI;HDL颗粒被肝脏吞噬及被溶酶体降解。
8.高密度脂蛋白逆转运胆固醇
HDL
大小:5-17nm
密度:大于1.063
组成:三酰甘油、胆固醇脂、 磷脂、游离胆固醇、载脂蛋白apoB100
还有:apoAs,Cs,E,D等
前β-HDL由ABCA1把细胞内的磷脂及胆固醇至细胞外的apoAI形成。ABCA1缺陷将导致tangier病,血液HDL及含apoAI的脂蛋白降低。
低浓度的血浆高密度脂蛋白(HDL) 与动脉粥样硬化(As) 进程密切相关,是导致缺血性心脏病的危险因素之一。其后基础研究发现低浓度的血浆HDL 可以损伤动脉壁上脂质的清除功能,加快As 进程,病理过程涉及血管舒缩功能、血小板活化、血栓形成、细胞黏附、细胞凋亡和细胞增殖,以及细胞胆固醇的体内平衡等各个环节。
HDL 是一组大小不同、成分各异的异质性颗粒,包含大约等量的脂质( 胆固醇和磷脂) 和蛋白质,主要由肝脏和小肠分泌,其中70% ~ 80%来自于肝脏,是循环系统中HDL 的主要来源。
HDL 颗粒的密度范围介于1. 063~ 1 .210 g /L 之间,直径大约5 ~ 17 nm。根据所含的脂质、载脂蛋白( apolipoprotein,Apo) 、酶和脂质转运蛋白的不
同及亚组间颗粒的密度、大小、电荷等差异,再以不同物理和化学方法,可产生不同的亚组分类方法。
HDL 负载的外周游离胆固醇( 包括泡沫细胞和血管内皮细胞中的胆固醇) 被酯化为胆固醇酯(CE) 后,经过HDL 的转运到达肝细胞,经肝细胞代谢成为胆汁,随粪便排出体外,这一过程被称为HDL 的RCT。流行病学研究表明,HDL 浓度降低是心脑血管疾病的独立危险因素,循环中HDL 的浓度每降低10 mg /L,则冠心病的发病概率增加2%~3%。
HDL 在将游离胆固醇代谢排出的过程中,需要各种受体和酶的参与,包括ATP 结合盒转运体A1( ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1 ) 、
ABCG1 和B 族1 型清道夫受体(SR-B1) 等。其中位于细胞膜上的ABCA1 负责
调节细胞内胆固醇和磷脂到ApoA1 的转运,形成盘状的新生HDL; 在卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCAT) 、胆固醇酯转移蛋白(CETP) 、磷脂转运蛋白(PLTP) 等参与下,新生的盘状HDL 转化为成熟的球形HDL; ABCG1 虽然不参加新生HDL 的装配,但可促进游离胆固醇流出到成熟HDL,增加HDL 的胆固醇含量。SR-B1 的功能在不同的细胞有所差异,在泡沫细胞SR-B1 调节细胞内的游离胆固醇到成熟HDL,而在肝脏和类固醇合成组织中,SR-B1主要作为受体,选择性摄取HDL 上的CE。
SR-B1表达升高会减少ABCA1 的调节能力,但不影响磷脂的流出。增加SR-B1 的表达会抑制ABCG1 诱导游离胆固醇流出能力。
HDL 的分解包括HDL 上脂质CE 和ApoA1 的分解。其中CE 被SR-B1 转运进肝细胞内,合成胆汁酸或者中性脂质,作为胆汁分泌,形成粪便,排出体外。研究表明,SR-B1 表达升高,HDL 的清除也会明显增加,使血液中HDL 水平降低,而当SR-B1发生基因突变,HDL 水平明显增高。ApoA1 主要在肝脏和肾脏中分解,其中2 /3 在肝脏,1 /3 在肾脏。血液中的成熟HDL 被脂肪酶处理后,转化为贫脂的ApoA1,ApoA1 被肾小球过滤,进入肾小管上皮细胞被降解。

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杨春华
主任医师
浙江中医药大学附属湖...
心血管内科
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