我国每年新发肺癌病人超过60万人，平均每隔30秒就有1个人死于肺癌。肺癌的可怕在于它静悄悄地发展，一旦发现往往已经是中晚期，很长一段时间里晚期肺癌病人都活不过一年，肺癌医生常被戏说成“没有超过一年的朋友”。然而精准医疗的发展改变了这一困境。到上世纪90年代末，晚期肺癌患者的中位生存期也只有10个月。但现在驱动基因阳性肺癌病人的中位生存期已经可以达到39个月，即3年多。通过精准医疗的发展，未来5-10年，让肺癌可以像高血压、糖尿病一样，成为可控的慢性疾病。济南市中心医院肿瘤内科张楠

一、回顾晚期肺癌治疗史，引领精准医学时代的到来

    从1995年52个RCT研究的9387患者荟萃分析结果显示含铂化疗优于最佳支持对症治疗，1996年-2003年非小细胞肺癌循证医学证据大发展，确立了非小细胞肺癌治疗含铂双药方案的主导地位以及第三代含铂双药方案之间的无差异性。含铂双药方案因此成为非小细胞肺癌标准一线治疗方案。1999年，多西他赛二线治疗地位的确立。2004年，培美曲塞二线治疗地位的确立。从而巩固了单药化疗在晚期非小细胞肺癌挽救性治疗的地位。JMDB研究亚组分析结果显示培美曲塞对非鳞非小细胞肺癌疗效优于鳞癌，这是肺癌化疗药物个体化治疗在细胞学水平的最好体现。抗血管生成药物贝伐单抗（bevacizumab，Avastin）联合含铂双药治疗非鳞非小细胞肺癌，使晚期非小细胞肺癌一线治疗的中位生存期首次突破1年。针对抗肿瘤血管生成的靶向治疗给肺癌的治疗带来了新的契机，但是，由于没有分子靶标来指导治疗，临床医学家又一次陷入了进退两难困境。2003年全球首个小分子靶向药物吉非替尼（gefitinib）通过快通道被批准为晚期非小细胞肺癌患者的挽救性治疗，标志肺癌治疗进入靶向治疗的时代，但仍然处于应用临床特征人群来指导肺癌分子靶向治疗的初级阶段。2005年第二个分子靶向药厄洛替尼（erlotinib）被批准为晚期非小细胞肺癌患者的挽救性治疗。2009年IPASS研究结果显示EGFR激活突变与否将决定患者是否应该接受EGFR-TKI靶向治疗。这是基础研究和临床研究成功结合的典范，同时也宣告应用分子靶标来指导肺癌分子靶向治疗的真正意义上个体化靶向治疗时代的来临。2010年，EML4-ALK融合基因作为具有独特临床特征肺癌的又一分子标志物进入人们的视野，针对ALK基因的小分子抑制剂克唑替尼在Ⅰ期临床试验中显示出良好疗效，昭示着针对ALK的靶向治疗将促使肺癌个体化治疗更加精准有效和逐步走向成熟完善。

处在当下基础和临床医学紧密结合和飞速发展的时代，我们有理由期待未来更多的具有独特临床特征的肺癌分子标志物和相关的分子抑制物应用于临床，比如腺癌相关的MET、ROS1、RET、BRAF、PI3K/mTOR ……，比如鳞癌相关的FGFR1、PTEN、DDR2……

二、精准医学定义

精准医学是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式，本质上是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确亚分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。    随着传统药物开发途径的不断枯竭，研究人员越来越多地开始尝试基于个人基因或环境的个体化疗法。目前，美国政府计划将之付诸于实践。1月20日，美国总统Barack Obama在国情咨文中正式宣布了精准医学计划（Precision Medicine Initiative）的项目。他表示，美国已经消除了脊髓灰质炎，亦已绘制出了人类基因组图谱，希望这项计划——在合适的时间给予患者合适的治疗——能继续引领医学进入全新的时代。

三、精准医学时代的晚期肺癌诊疗策略

根据《中国晚期肺癌诊治专家共识（2016年版）》，晚期NSCLC的治疗首先是要明确组织学分型，并且要有足够的组织标本进行分子靶点检测。鳞癌和腺癌的治疗策略不同，对于腺癌，临床主要有EFGR-TKI和ALK-TKI两种重要药物，根据分子分型选择具体的治疗方案；对于鳞癌，不常规进行EGFR基因突变与ALK融合基因检测，除非不吸烟、小活检标本和含有腺癌成分的患者，对于PS0-2分患者进行一线化疗。

1、 晚期肺鳞癌治疗策略：

晚期肺鳞癌的特征：一是驱动基因靶点少，无有效的靶向治疗药物。目前晚期肺鳞癌的治疗主要依靠传统的化疗和放疗，虽然做了很多分子生物学的研究，但是临床可用的驱动基因的靶点药物很少。二是二线治疗的标准分案目前只有一个，为多西紫杉醇，这一结论在很多研究中得到证实，中国的2016年版晚期肺癌诊治专家共识中明确指出，晚期鳞癌二线治疗可选择多西紫杉醇。ECOG 1594回顾性研究发现，晚期肺鳞癌一线治疗中的含铂治疗方案的治疗效果都差不多，中位OS和中位PFS没有差别。CECOG研究发现，吉西他滨+顺铂一线有效的患者，进行吉西他滨同药维持治疗，可以显著延长晚期鳞癌TTP，并且显著延长KPS>80患者的OS。

晚期肺鳞癌的未来治疗有很多值得期待的地方。去年，晚期肺鳞癌二线治疗取得了较大进展。CheckMate 017研究发现，Nivolumab疗效优于标准的二线治疗方案多西紫杉醇。

2、 晚期非鳞癌治疗策略：

有研究显示，化疗和EGFR-TKI治疗对于EGFR突变阳性和阴性患者，其治疗效果存在很大差异。所以在治疗时，首先要明确患者基因突变的类型。 对于EGRT基因突变未知及野生型NSCLC患者，首选化疗；对于化疗方案的选择，JMDB研究发现，培美曲塞/顺铂对晚期非鳞癌NSCLC患者的疗效更优，OS和PFS都优于吉西他滨联合顺铂。国内的一些研究也显示，培美曲塞/顺铂一线治疗非鳞癌NSCLC耐受性优势显著，患者的耐受程度非常好。PARAMOONI研究发现，培美曲塞同药维持治疗显著延长晚期非鳞癌NSCLC患者PFS、OS。对于突变未知型或野生型，未来的治疗选择很多，另外还有一些新的治疗靶点。目前非鳞癌NSCLC正在进行很多新药的临床研究，效果要好于鳞癌。非鳞癌NSCLC的免疫治疗中，CheckMate 057研究发现，PD-L1高表达患者Nivo疗效优于多西紫杉醇。
    针对EGFR基因突变非鳞癌NSCLC患者的整体治疗策略已经明确，有非常好的证据表明可以使用EGFR-TKI一线治疗。 PROFILE 1014研究显示，克唑替尼治疗ALK融合基因阳性患者的中位PFS为10.9个月，优于化疗的7.0个月。OPITIMAL研究显示，全程中接受化疗和EGFR-TKI治疗的EGFR突变阳性患者OS获益最大，优于单用化疗或单用EGFR-TKI治疗。LUX-LUNG 3 & 6 研究显示，EGFR基因突变阳性患者治疗时使用培美曲塞可以使患者有更大获益。PROFILE 1007生存分析显示，对于ALK阳性患者，培美曲塞是化疗优选。
   对于EGRR-TKI耐药，目前正在进行很多新药的临床试验，值得骄傲的是我国生产的药物也取得很好的效果，结果值得期待。对于EGFR T790M突变患者，不同剂量AZD 9291都取得很好效果。阿雷替尼是ALK二代抑制剂，在耐药后的治疗中具有很好的疗效。

晚期患者的治疗选择越来越多，而且对患者情况的改善也越来越好。针对不同类型的患者采取不同的治疗措施。除了以上所讲的内容外，抗血管生成也是晚期肺癌治疗的一个重要部分，抗血管生成的药物和化疗联合以后会得到很好的治疗效果。

  对新药临床试验，不少人的刻板印象就是“小白鼠”。其实药物临床试验主要指药物的一、二和三期临床试验，过去的药物试验效率低、毒性高，现在精准治疗的药物则刚好反过来，有效性高、毒性非常低。而且它是根据基因改变来设计的药物，试验把握性比较大，病人获益更大。同时，参加临床试验的病人都是标准办法没法治的了，试验也是给他们一个生存的机会。在未来，对于鳞癌患者，基于分子靶点的治疗会发挥越来越大的作用；对于突变未知和野生型肺鳞癌患者，通过各种途径明确基因表达状态，并进行有针对性的治疗；对于EGFR基因突变阳性、ALK融合基因阳性的非鳞癌患者，未来有更多的靶向治疗药物进入临床，实现精准治疗。