34th美国圣安东尼奥乳腺癌年会—乳腺癌化疗进展有限
2018年08月07日 【健康号】 魏敏     阅读 6441

                   34th美国圣安东尼奥乳腺癌年会—乳腺癌化疗进展有限

上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院乳腺科魏敏

两大研究:换用新方案或可改善部分患者疗效

  GeparTrio试验两个口头报告中比较重要的是von Minckwitz介绍的GeparTrio试验结果,这是一项关于新辅助化疗的临床研究。在接受2个周期TAC方案新辅助化疗的患者中,根据TAC方案的疗效采取不同的策略。如果患者获得CR/PR(有效者),随机分组再行4个周期或6个周期的TAC方案治疗。如果2周期TAC方案后疗效为SD(无效者),则随机分组给予4个周期TAC方案或4个周期NX(长春瑞滨+卡培他滨)。研究的主要目的为比较有效者与无效者的缓解率,次要目的为比较传统的新辅助化疗策略(conventional arm)与疗效引导的治疗(response-guided arm)的DFS和OS。1390例TAC有效患者被随机分为TAC×4周期或TAC×6周期;622例无效患者被随机分为TAC×4周期或NX×4周期。HER2阳性患者均未接受曲妥珠单抗治疗。

  结果显示,有效者的pCR显著高于无效者,但有效者,无论是TAC方案6个周期或8个周期,两者pCR没有差异,TAC×8方案的患者DFS显著延长(HR=0.79,P=0.026),OS有获益趋势(HR=0.76,P=0.061);同样,对于无效的患者,无论继续TX还是换成NX,pCR均没有差异,但TAC×2-NX×4与TAC×6相比,患者DFS也显著延长(HR=0.6,P=0.001),OS差异无显著性。与接受传统 TAC×6 周期的患者相比,采用疗效引导治疗策略的患者(TAC×8或TAC×2-NX×4),DFS(HR=0.71,P<0.001)和OS(HR=0.79,P=0.048)均较长。根据乳腺癌的表型对疗效进一步的分析显示,DFS的获益主要集中在Luminal A(P=0.003)、Luminal B(HER2阴性,P=0.006;HER2阳性,P=0.04)亚型。而对于HER2阳性(P=1.0)和三阴性(P=0.5)两个亚型患者,根据疗效调整方案并没有看到DFS的额外获益。对于这两个亚型,以及Luminal B(HER2阴性)型,获得pCR的患者DFS延长。

  从研究设计而言,GeparTrio的试验还存在一些问题,比如方案和周期数的选择,研究终点的设定等,但研究的结果还是非常值得思考的。首先对于新辅助化疗,多数学者认为如果对一个化疗方案无效,对其他的治疗方案很可能也无效,但GeparTrio试验显示虽然换用新的方案后有效率并未增加,但能带来DFS甚至是OS的获益。其次对于不同乳腺癌亚型接受新辅助化疗的疗效,既往以pCR作为判断指标,Luminal B、HER2阳性、三阴性(或basal-like)这几个亚型获得pCR几率更高,而Luminal A型,因为获得pCR的几率低,很难从新辅助化疗中获益。而GeparTrio试验却提示,Luminal A型患者,如果根据疗效调整方案,能带来DFS的延长。化疗达到pCR与否对Luminal A型患者的生存没有影响。pCR对Luminal A型患者而言,并不是一个判断是否能从新辅助化疗中获益的好的预测指标。这一点可能是GeparTrio这个临床研究给予我们最重要的启示,对于新辅助化疗,pCR不是一个“one size fits all”的指标,也不应成为判断预后的唯一标准。当然,这个结果只能提示Luminal A型患者,根据疗效调整方案比不调整更好,尚不能说明Luminal A型患者,如果根据疗效调整新辅助化疗方案对这类患者是最佳治疗选择,优于新辅助内分泌治疗或术后辅助化疗。并且选择2个周期TAC方案后随机而不是4个周期TAC方案后随机对最后试验的结果是否有影响尚未可知。

GAIN研究中期结果另一项是由德国Mobus报告的GAIN研究的第一次中期疗效分析的结果。这项多中心Ⅲ期随机对照临床研究(3023例),在淋巴结阳性的乳腺癌患者中比较了术后给予3个周期的密集ETC方案(A1组)和4个周期的EC方案序贯4个周期的TX方案(A2组)方案的疗效。患者在密集化疗期间给予预防性促红素和长效G-CSF。患者随后进一步按2:1随机分为接受伊班膦酸盐:50 mg/d(B1组)或单纯观察(B2组)。这虽然是一项关于术后辅助化疗的研究,但因为化疗部分未达到中期分析无效的界定,因此本次大会只报告了伊班膦酸盐的结果。但研究者提到,在入组1500例患者后进行了方案修订,给予预防性环丙沙星,CTX的剂量下调至2000 mg/m2。提示密集ETC方案化疗毒性较大。

三个重点:探索不同方案、药物疗效及疗效预测

  其余化疗部分的研究进展主要围绕三部分:(1)对于术后辅助化疗方案的探索,如WSG B计划研究、伊沙匹隆加入辅助治疗的PACS08研究等。其中来自德国的ADEBARⅢ期临床研究,在大于3个腋窝淋巴结的患者中比较FE120C(表柔比星+环磷酰胺+5-FU)和E90C-D方案(表柔比星+环磷酰胺+多西他赛)疗效,初步结果显示FE120C方案的血液学毒性明显增加。而日本的NSAS-BC02研究报告了最终分析结果,在术后辅助化疗的患者比较了AC-P方案、AC-D方案、DTX(多西他赛)8个周期以及PTX(紫杉醇)8个周期,结果显示,4个组中,8个周期的PTX单药DFS最差,而其余三个方案未见统计学差异,提示8个周期多西他赛可作为治疗选择之一。

  (2)探索不同化疗药物(如白蛋白紫杉醇、TS-1、Eribulin、口服多西他赛等)在不同情况的晚期乳腺癌中疗效与毒性的研究。中国医科院肿瘤医院徐兵河教授牵头的ML25241研究报告了第一次中期分析的结果,在接受晚期一线化疗的患者中比较TX(卡培他滨+多西他赛)和NX(卡培他滨+长春瑞滨)方案再以单药卡培他滨维持,初步结果显示两个方案疗效接近,毒性有所不同。

  (3)各种生物指标或检测手段,如HER2、TOP2A、TIMP-1、PAM50 增殖指数、循环肿瘤细胞(CTC)对化疗疗效的预测作用,也有多项研究报告。

  结语

  纵观本次大会,在化疗方面并没有带来令人惊喜的进展,新辅助/辅助化疗的众多争议仍然存在。今后发展的方向仍然是不同类型、不同生物学特征和表现,以及不同病变阶段对于化疗方案选择的影响,选择合适的患者接受化疗,无论是在新辅助、辅助还是晚期患者的治疗中都是将来研究的重点。

  两大研究:换用新方案或可改善部分患者疗效

  GeparTrio试验两个口头报告中比较重要的是von Minckwitz介绍的GeparTrio试验结果,这是一项关于新辅助化疗的临床研究。在接受2个周期TAC方案新辅助化疗的患者中,根据TAC方案的疗效采取不同的策略。如果患者获得CR/PR(有效者),随机分组再行4个周期或6个周期的TAC方案治疗。如果2周期TAC方案后疗效为SD(无效者),则随机分组给予4个周期TAC方案或4个周期NX(长春瑞滨+卡培他滨)。研究的主要目的为比较有效者与无效者的缓解率,次要目的为比较传统的新辅助化疗策略(conventional arm)与疗效引导的治疗(response-guided arm)的DFS和OS。1390例TAC有效患者被随机分为TAC×4周期或TAC×6周期;622例无效患者被随机分为TAC×4周期或NX×4周期。HER2阳性患者均未接受曲妥珠单抗治疗。

  结果显示,有效者的pCR显著高于无效者,但有效者,无论是TAC方案6个周期或8个周期,两者pCR没有差异,TAC×8方案的患者DFS显著延长(HR=0.79,P=0.026),OS有获益趋势(HR=0.76,P=0.061);同样,对于无效的患者,无论继续TX还是换成NX,pCR均没有差异,但TAC×2-NX×4与TAC×6相比,患者DFS也显著延长(HR=0.6,P=0.001),OS差异无显著性。与接受传统 TAC×6 周期的患者相比,采用疗效引导治疗策略的患者(TAC×8或TAC×2-NX×4),DFS(HR=0.71,P<0.001)和OS(HR=0.79,P=0.048)均较长。根据乳腺癌的表型对疗效进一步的分析显示,DFS的获益主要集中在Luminal A(P=0.003)、Luminal B(HER2阴性,P=0.006;HER2阳性,P=0.04)亚型。而对于HER2阳性(P=1.0)和三阴性(P=0.5)两个亚型患者,根据疗效调整方案并没有看到DFS的额外获益。对于这两个亚型,以及Luminal B(HER2阴性)型,获得pCR的患者DFS延长。

  从研究设计而言,GeparTrio的试验还存在一些问题,比如方案和周期数的选择,研究终点的设定等,但研究的结果还是非常值得思考的。首先对于新辅助化疗,多数学者认为如果对一个化疗方案无效,对其他的治疗方案很可能也无效,但GeparTrio试验显示虽然换用新的方案后有效率并未增加,但能带来DFS甚至是OS的获益。其次对于不同乳腺癌亚型接受新辅助化疗的疗效,既往以pCR作为判断指标,Luminal B、HER2阳性、三阴性(或basal-like)这几个亚型获得pCR几率更高,而Luminal A型,因为获得pCR的几率低,很难从新辅助化疗中获益。而GeparTrio试验却提示,Luminal A型患者,如果根据疗效调整方案,能带来DFS的延长。化疗达到pCR与否对Luminal A型患者的生存没有影响。pCR对Luminal A型患者而言,并不是一个判断是否能从新辅助化疗中获益的好的预测指标。这一点可能是GeparTrio这个临床研究给予我们最重要的启示,对于新辅助化疗,pCR不是一个“one size fits all”的指标,也不应成为判断预后的唯一标准。当然,这个结果只能提示Luminal A型患者,根据疗效调整方案比不调整更好,尚不能说明Luminal A型患者,如果根据疗效调整新辅助化疗方案对这类患者是最佳治疗选择,优于新辅助内分泌治疗或术后辅助化疗。并且选择2个周期TAC方案后随机而不是4个周期TAC方案后随机对最后试验的结果是否有影响尚未可知。

  GAIN研究中期结果另一项是由德国Mobus报告的GAIN研究的第一次中期疗效分析的结果。这项多中心Ⅲ期随机对照临床研究(3023例),在淋巴结阳性的乳腺癌患者中比较了术后给予3个周期的密集ETC方案(A1组)和4个周期的EC方案序贯4个周期的TX方案(A2组)方案的疗效。患者在密集化疗期间给予预防性促红素和长效G-CSF。患者随后进一步按2:1随机分为接受伊班膦酸盐:50 mg/d(B1组)或单纯观察(B2组)。这虽然是一项关于术后辅助化疗的研究,但因为化疗部分未达到中期分析无效的界定,因此本次大会只报告了伊班膦酸盐的结果。但研究者提到,在入组1500例患者后进行了方案修订,给予预防性环丙沙星,CTX的剂量下调至2000 mg/m2。提示密集ETC方案化疗毒性较大。

  三个重点:探索不同方案、药物疗效及疗效预测

  其余化疗部分的研究进展主要围绕三部分:(1)对于术后辅助化疗方案的探索,如WSG B计划研究、伊沙匹隆加入辅助治疗的PACS08研究等。其中来自德国的ADEBARⅢ期临床研究,在大于3个腋窝淋巴结的患者中比较FE120C(表柔比星+环磷酰胺+5-FU)和E90C-D方案(表柔比星+环磷酰胺+多西他赛)疗效,初步结果显示FE120C方案的血液学毒性明显增加。而日本的NSAS-BC02研究报告了最终分析结果,在术后辅助化疗的患者比较了AC-P方案、AC-D方案、DTX(多西他赛)8个周期以及PTX(紫杉醇)8个周期,结果显示,4个组中,8个周期的PTX单药DFS最差,而其余三个方案未见统计学差异,提示8个周期多西他赛可作为治疗选择之一。

  (2)探索不同化疗药物(如白蛋白紫杉醇、TS-1、Eribulin、口服多西他赛等)在不同情况的晚期乳腺癌中疗效与毒性的研究。中国医科院肿瘤医院徐兵河教授牵头的ML25241研究报告了第一次中期分析的结果,在接受晚期一线化疗的患者中比较TX(卡培他滨+多西他赛)和NX(卡培他滨+长春瑞滨)方案再以单药卡培他滨维持,初步结果显示两个方案疗效接近,毒性有所不同。

  (3)各种生物指标或检测手段,如HER2、TOP2A、TIMP-1、PAM50 增殖指数、循环肿瘤细胞(CTC)对化疗疗效的预测作用,也有多项研究报告。

  结语

  纵观本次大会,在化疗方面并没有带来令人惊喜的进展,新辅助/辅助化疗的众多争议仍然存在。今后发展的方向仍然是不同类型、不同生物学特征和表现,以及不同病变阶段对于化疗方案选择的影响,选择合适的患者接受化疗,无论是在新辅助、辅助还是晚期患者的治疗中都是将来研究的重点。

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魏敏
副主任医师
中国福利会国际和平妇...
乳腺科,乳腺外科
乳腺恶性肿瘤的早期诊断,乳腺良恶性肿瘤的微创手术及乳腺癌多学科综合治疗。
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