甲状腺微小癌到底切还是不切?最全说法来了!
2018年07月10日 【健康号】 王培松     阅读 8735

2018-01-26 甲状腺术后管理

  对于甲状腺微小乳头状癌,只观察不切除,你敢吗?吉林大学第一医院甲状腺外科王培松

  1988年,世界卫生组织将甲状腺癌灶最大直径小于等于1厘米的甲状腺癌(无论是否有淋巴结转移)定义为甲状腺微小癌。它是近年来增加速度最快的甲状腺癌,发病率占全部甲状腺癌的50%以上,绝大多数为甲状腺微小乳头状癌(PTMC)。

  PTMC是不是低危癌?到底切还是不切?目前我们是“治疗过度”还是“恰到好处”?这个问题在近期一直是各大学术会议辩论的焦点。

  在2017中国临床肿瘤学会(CSCO)会场,来自北京协和医院基本外科李小毅教授从指南和临床研究出发,条分缕析,为在场观众全面讲述了该问题的产生背景,并表达了他的观点。现将李教授现场观点进行整理,供广大临床医生讨论参考。

PTMC何时不切,先看指南怎么说

  2015美国甲状腺协会(ATA)发布的《2015ATA成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌指南》中,将需要FNAC(针吸细胞活检)检查的结节最大径线的最低值由0.5 cm提高至1 cm;而1 cm以下的超声可疑结节,如无甲状腺外侵犯或超声可疑淋巴结,不推荐FNAC,可行密切的超声随访;针吸穿刺细胞学结果如果支持原发甲状腺恶性肿瘤,通常推荐手术治疗(强推荐,中等质量证据)。

  但是遇到如下情况也可以考虑主动监测而非立即手术:

  A.患者肿瘤非常低危(如:没有临床转移或局部侵犯证据的微小乳头状癌,并且没有侵袭性疾病的细胞学或分子学证据。

  B.因合并症导致手术风险高。

  C.患者预期寿命短(如严重心肺疾病,其他恶性肿瘤,超高龄)

  D.患者同时存在需要在甲状腺手术之前进行医疗操作或手术的情况。

  在2016年中国抗癌协会发布的《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识》中,更加细化了PTMC可密切观察不手术的适应证:

  ①非病理学高危亚型;

  ②肿瘤直径≤5mm;

  ③肿瘤不靠近甲状腺被膜且无周围组织侵犯;

  ④无淋巴结或远处转移证据;

  ⑤无甲状腺癌家族史;

  ⑥无青少年或童年时期颈部放射暴露史;

  ⑦患者心理压力不大、能积极配合。

  指南强调,满足以上全部条件的患者可建议密切观察(同时具备①~⑥属于低危PTMC)。初始观察周期可设为3~6个月,后根据病情进行调整,如病情稳定可适当延长,患者应签署知情同意书并最好有统一规范的观察记录。

  并且,密切观察过程中出现下列情况应考虑手术治疗:

  ①肿瘤直径增大超过3 mm;

  ②发现临床淋巴结转移;

  ③患者改变意愿,要求手术。

颠覆早诊早治理念!到底凭什么?

  

在通常的印象中,早期发现的恶性肿瘤必须积极干预,且往往需要外科切除。但是,中美两大指南均指出,对于部分PTMC,可以密切观察而非立即手术治疗。原因何在?

  原来,这一说法主要来自于两项著名的前瞻性临床研究。

  以2014年Yasuhiro Ito教授等人发表于Thyroid的研究为例,在不手术的密切观察下,仅5%患者在5年内超声发现肿瘤增大(>3mm),10年内仅8%;淋巴结转移率在5年和10年内仅为1.7%和3.8%。所有观察后手术者共191例(15.5%),平均随访75个月后,无死亡和远处转移,仅1例复发。因此研究者认为,“推迟治疗”并未影响患者的预后结局。

  值得注意的是,在Ito教授研究中,这些进行观察的PTMC需同时具备如下4个条件:

  1、肿瘤不靠近气管或喉返神经;

  2、无临床发现的淋巴结转移,即cN0;

  3、活检显示不是恶性程度高的乳头状癌亚型;

  4、患者知情同意。

  这两项研究发表后,“颠覆”了人们对肿瘤“早诊早治”的看法。“一石激起千层浪”,质疑之声不绝于耳:有人质疑其随访时间短、患者例数过少,远期疗效不明,转移情况被低估,等等。

  李教授指出,在争议的背后我们也要注意到,这2项研究均起于90年代,在当年人人都在“切肿瘤”的背景下研究者依旧能够坚持对部分PTMC患者推迟手术治疗,是非常有“远见和胆识”的积极探索。尽管随访时间还不够长,但研究结果仍然展现了低危PTMC在较长时间内的自然发展过程,且给出了支持观察的直接证据(平均随访5-6年),对指南和实践有深远影响。

  除此之外,还有其他客观证据支持PTMC是低危癌:有研究在尸检人群中发现,普通人中偶发甲状腺肿瘤的概率为5.3%-8.6%,日本某研究甚至达到17.9%。韩国近30年的流行病学资料显示,PTMC的20年疾病特异生存率超过99%,局部或区域复发率仅2%-6%,远处转移率仅1%-2%。

  同时,从AJCC第8版新版分期中也能看出观念改变的端倪。新版分期将年龄分界进行上调(45岁变为55岁),T分期标准调整,增加了生存预后权重;N分期标准未变,但生存预后权重变小。

 表1:AJCC分期第8版

  对于绝大多数PTMC而言,该分期水平出现了明显降低。Kim教授等人发表于今年Thyroid的回顾性数据分析发现,降期后,高分期病人的预后确实与低分期有明显区别,I期、II期患者的10年疾病特异生存率能够达到99.6%和95.4%,而III期及IV期患者分别为72.3%和48.6%。对于生存率如此之高的早期患者,我们是否真的敢只随访吗?

敢不敢随访,要弄清楚这2个“终极问题”

李小毅教授认为,对于早期(尤其新版分期I期)PTMC患者,我们在决定是否只需随访时,要考虑的无外乎如下2个问题:

  1、肿瘤是否存在局部侵犯风险;

  2、肿瘤是否存在局部转移或远处转移风险。

  我们知道,目前超声技术对低危PTMC的局部侵犯(如气管、喉返神经)能做出较为准确的评估和预测,因此面对第一个问题,临床医生往往有充足的把握进行判断。对于第二个问题中的远处转移,尽管目前预测及检查手段存在困难,但所幸远处转移率往往仅1%-2%。

  至于第二个问题中局部转移即淋巴结转移的问题,目前超声是最有效的手段。但大量数据显示,超声对淋巴结转移的检出率仅20%-31%,而实际淋巴结转移率则能达到20%-40%。

  以李小毅教授团队对1000多例PTMC患者的调查显示,术前超声确定为cN1的患者为9.79%,而术后病理发现淋巴结转移(pN1)率为35.75%,超声判断淋巴结转移的敏感性仅17.35%,特异性94.41%。

  在超声敏感性低的现状下,我们的办法只有一个:即通过临床因素的分析,筛选出淋巴结转移高危的病人,以协助判断是否主动随访。

  李小毅教授为我们展示了他们团队发表于《中华外科杂志》的最新研究结果:对于PTMC而言,性别、年龄、肿瘤大小、是否多发是淋巴结转移的重要危险因素。该团队对cN0的PTMC患者做多个淋巴结转移的危险因素分析同样显示:男性、年龄<40岁,肿瘤最大径>0.5cm、多发病灶、未合并慢性甲状腺炎性疾病等是淋巴结转移阳性(cN0pN1)的高危因素。

表2:cN0甲状腺微小乳头状癌淋巴结转移风险因素

低危老年微小癌或是最适合观察的对象

  进一步分析cN0pN1的病人淋巴结转移的情况,研究者们发现,并非cN0pN1的患者都是高危癌,一些小的、少量转移的淋巴结很可能是“长期静止”的惰性癌。在常规尸检中,隐匿性甲状腺癌患者中有10%出现淋巴结转移。

  另外另一组数据显示,欧美国家的中央区淋巴结清扫比例较低(20%左右),发现的淋巴结转移率也较低(不到5%),但复发率和再手术率依旧极小。

  来自ATA的文献荟萃提示,真正“致命”的,很可能是那些淋巴结转移数目较多的PTMC:cN0pN1的PTMC复发率在2%左右,<5个淋巴结转移时复发率为4%,但>5个淋巴结转移时复发率则提高至19%。因此,在ATA指南中,以5个淋巴结转移为界,淋巴结转移个数是甲状腺癌危险性的重要因素。

  那么,哪些因素是大量(>5个)淋巴结转移的高危因素呢?与前文的研究类似,年龄、肿瘤大小等是重要的因素之一。既往不同研究均证实,≥60岁以上cN0 PTMC中,大量淋巴结转移率显著降低,其发生率在0.5%以下,甚至有些研究并未发现1例此类患者。

  因此,对于临床未发现淋巴结转移的60岁以上PTMC患者,尤其是肿瘤直径≤0.5cm时,其大量淋巴结转移率低,风险很小,可以考虑长期随访不积极干预。

敢不敢随访,先回答这5个问题

  就现实情况来说,过度积极的治疗低危PTMC,的确会带来许多难以避免的副作用,如长期口服甲状腺素、手术疤痕、喉返神经损伤等问题,人们期待能用更加“精准”的方法筛选出不手术也可获得长期生存的患者。

  但是,在讲课最后,李教授总结指出,目前对于低危PTMC患者,真正遵照指南和临床研究的结果实施临床观察,还存在相当多值得考虑的因素,其中包括:

  1、临床因素:是否有规范的临床和影像学检查,以避免将淋巴结转移阳性误判为阴性?

  2、患者依从性:是否具备良好的医患关系和依从性?

  3、医疗团队:团队是否具有较高水平的多学科协作以及完善的随访体系?

  4、伦理:是否有相关的知情同意书签署和法律支持?

  5、价值医学:是否能一定程度上保证治疗结局,提高患者生活质量?

  因此在临床中,我们需要遵循分类、分层原则正确筛选出低危患者。只有在患者肿瘤条件允许并且密切配合,同时具备随诊医疗条件的基础上,随诊观察才是最安全的。

  参考文献:

  1.Yasuhiro Ito et al, Patient age is significantly related to the progression of papillary microcarcinoma of the thyroid under observation. Thyroid,2014,24(1):27-34

  2.Mijin Kim et al. Comparison of the seventh and eighth editions of the American Joint Committee on Cancer/Union for international Cancer Control Tumor-Node-Metastasis Staging System for differentiated thyroid cancer. DOI: 10.1089/thy.2017.0050

  3.李小毅等,2073例乳头状甲状腺癌淋巴结转移的因素分析,中华外科杂志2017年8月第55卷第8期

  4.李小毅等,cN0甲状腺微小乳头状癌多个淋巴结转移的危险因素,中国肿瘤临床2017年第44卷第16期

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王培松
副主任医师/副教授
吉林大学第一医院
甲状腺外科,普外科
专业擅长:甲状腺疾病(甲状腺癌、甲亢、甲减、结节性甲状腺肿、腺瘤),颈部肿物及多发内分泌肿... 更多
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