又一大品种说明书被修订,12岁以下不宜使用!
2019年08月18日 【健康号】 国敬芝

导语

各医师使用时须注意!

近日,国家药监局发布《关于修订氯氮平片说明书的公告(2019年第64号)》(以下简称《公告》)。


据《公告》,所有氯氮平片生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定,按照氯氮平片说明书修订要求,提出修订说明书的补充申请,于2019年10月12日前报省级药品监管部门备案。在补充申请备案后6个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。



据查询,氯氮平片作为一种精神科药物,不仅对精神病阳性症状有效,对阴性症状也有一定效果。主要适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型,对幻觉妄想型、青春型效果好。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状(如:抑郁、负罪感、焦虑)。



此次说明书修改内容较多,对于医务人员来说,以下两个方面的内容必须掌握。



增加禁忌项

这8类人群禁用

禁用该药的8类人群分别是:

1、在孕妇中尚无足够的临床研究。孕妇禁用;哺乳期妇女使用氯氮平期间应停止哺乳;



2、严重心、肝、肾疾患、低血压、青光眼患者禁用;



3、对氯氮平或氯氮平其他组份过敏的患者禁用;



4、骨髓增生障碍的患者禁用;



5、未得到有效控制的癫痫患者禁用;



6、麻痹性肠梗阻患者禁用;



7、曾因氯氮平导致粒细胞缺乏症或严重粒细胞减少的患者禁用;



8、与典型抗精神病药类似,对有严重中枢神经系统抑制或处于各种原因所致昏迷状态的患者禁用。



另外,儿童使用氯氮平的安全性和有效性尚不明确。12岁以下儿童不宜使用。



与10类药物合用

使用禁忌

1、与其他精神治疗药物合用

可能影响氯氮平的血药浓度,导致氯氮平血药浓度的波动。为避免发生不良反应和影响临床疗效,应对氯氮平剂量进行调整。



2、与对骨髓有抑制作用的药物合用

虽然氯氮平引起粒细胞缺乏症的确切机制尚不明确,但是,各种诱发因素可能与氯氮平发挥协同作用,增加骨髓抑制的风险。因此,禁止氯氮平与已知对骨髓有抑制作用的药物(如地高辛、肝素、苯妥英、华法令)合用。



3、与其他有中枢神经系统活性的药物或酒精

因氯氮平具有中枢神经系统作用,应慎与其他有中枢神经系统活性的药物或酒精合用。



4、与氯氮平与苯二氮䓬类药物合用

服用氯氮平患者的体位性低血压极少(发生率大约为1/3,000)伴有深度虚脱、呼吸骤停和/或心脏骤停。某些服用苯二氮䓬类药物的患者在开始服用氯氮平治疗时发生虚脱、呼吸停止、心脏骤停。服用其他抗精神病药或单独使用氯氮平时,也曾发生类似情况。



氯氮平与苯二氮䓬类药物或其他抗精神病药的相互作用尚不明确,但是,服用苯二氮䓬类药物或其他抗精神病药的患者,在开始氯氮平治疗时应特别注意。



5、与肾上腺素合用

氯氮平可增强降压药物的降压作用和阿托品类药物的抗胆碱能作用。因氯氮平可能有逆转肾上腺素能的作用,在治疗氯氮平诱导的低血压时应避免使用肾上腺素。



6、与某些酶有诱导、抑制作用的药物合用

氯氮平是多种细胞色素P450同工酶(特别是CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4)的代谢底物,因此,对一种同工酶作用的影响导致代谢相互作用的危险性极小。



然而,当氯氮平与对这些酶有诱导作用的药物(如苯妥英、烟碱、酰胺咪嗪和利福平)合用时,可使氯氮平的血药浓度降低;与对这些酶有抑制作用的药物(如西咪替丁、咖啡因、西酞普兰、环丙沙星、氟伏沙明和红霉素)合用,可增加不良反应。应特别注意。



7、与抗抑郁药合用

氯氮平与氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等抗抑郁药合用可升高血浆氯氮平与去甲氯氮平水平。应特别谨慎。



8、与其他通过P450CYP2D6代谢的药物合用

氯氮平与其他通过P450CYP2D6代谢的药物合用时,需降低剂量。与通过这种酶系统同功酶代谢的其他药物如抗抑郁药、吩噻嗪类、酰胺咪嗪类和典型1C抗心律失常药(如普罗帕酮、氟卡尼和恩卡胺)或抑制这种酶的药物(如奎尼丁)合用时应谨慎。



9、与碳酸锂合用

氯氮平与碳酸锂合用,有增加惊厥、神经阻滞剂恶性综合征、精神错乱与肌张力障碍的危险。



10、与大环内酯类抗生素

氯氮平与大环内酯类抗生素合用可使血浆氯氮平浓度显著升高,并有报道诱发癫痫发作。

下附文件原文:

滑动查看氯氮平片说明书修订要求



警示语内容应增加如下内容:

1.粒细胞缺乏症因氯氮平具有引发粒细胞缺乏症的高风险性,而粒细胞缺乏症是一种严重威胁生命安全的不良反应,可导致严重的感染和死亡。因此,氯氮平仅适用于对至少2种不同抗精神病药足量足疗程治疗无效的难治性精神分裂症患者的治疗。使用氯氮平治疗的患者,必须在开始治疗前进行白细胞计数(WBC)和中性粒细胞绝对值(ANC)的基线检查,并在治疗期间定期进行复查,用药后的首个6个月内,每周复查一次;若正常,之后6个月可降至每2周复查一次,若复查结果仍正常,之后的复查频率可降至每4周一次;停药后的至少4周内,每周复查一次。用药期间,建议患者立即报告符合严重中性粒细胞减少或感染(例如发热、虚弱、嗜睡或咽喉痛)的症状。氯氮平应在具备相应处方资质的医师或在专科医师指导下使用。(详见【注意事项】下警告)。  2.癫痫发作氯氮平可致癫痫发作,风险与剂量有关,剂量越高越易发生。使用本品应从小剂量开始服用,逐渐增加剂量,并分次使用。有癫痫发作史或其他易感因素(如中枢神经系统疾病、使用其他诱发癫痫的药物、酗酒)的患者应慎用氯氮平。应告知患者避免从事那些因意识突然丧失而对自身或他人带来危险的活动。3.体位性低血压、心动过缓、晕厥和其他心血管和呼吸系统的不良反应氯氮平可导致伴有或不伴有晕厥的体位性低血压和心动过缓,极少数患者出现重度虚脱并伴有呼吸和/或心脏骤停。体位性低血压多在从初始剂量快速增加剂量的过程中发生。心血管或脑血管疾病或易发生低血压病症(如脱水、使用抗高血压药物)的患者应谨慎使用氯氮平。服用氯氮平期间出现短暂间隔(如2天或2天以上)的患者再次服药时,应以12.5mg作为起始剂量,一天1次或2次。已有患者在开始服用苯二氮䓬类或其他抗精神病药期间出现虚脱、呼吸骤停和心脏骤停的报告,所以,正在服用苯二氮䓬类或其他抗精神病药的患者开始给予氯氮平时,应特别慎重(详见【注意事项】下警告)。4.心肌炎、心肌病和二尖瓣功能不全上市后的安全数据分析表明,氯氮平具有增加致死性心肌炎和心肌病发生的危险性,尤其是(但不仅限于)在服药的第1个月。心肌病的症状通常晚于氯氮平相关心肌炎,并且通常在治疗8周后发生。在用氯氮平治疗期间的任何时期都可能发生心肌炎和心肌病。如出现胸痛、心动过速、心悸、呼吸困难、发热、流感样症状、低血压或心电图改变,应考虑心肌炎或心肌病的可能性。已有服用氯氮平导致二尖瓣功能不全的病例报告,这些病例的二维超声心动图中有轻度或中度二尖瓣反流。一旦怀疑患者发生心肌炎或心肌病,应立即停止服用氯氮平并转专科就诊,氯氮平相关心肌炎或心肌病患者不应再次接受氯氮平治疗。(详见【注意事项】下警告)。5.痴呆相关性精神病老年患者的死亡率增加使用氯氮平等非典型抗精神病药治疗患有痴呆相关性精神病的老年患者时,死亡的风险会增加。氯氮平片未被批准用于治疗痴呆相关的精神病患者(详见【注意事项】下警告)。二、【不良反应】项应增加如下内容:常见不良反应:中枢神经系统反应,如嗜睡、镇静、头晕、眩晕、头痛和震颤等;心血管反应,如心动过速、低血压和晕厥等;自主神经系统反应,如过度活动、流涎、出汗、口干和视觉障碍等;胃肠反应,如便秘和恶心等;其他反应,如发热等。随着继续治疗或减小剂量,嗜睡、镇静、流涎(尤其在睡觉时流涎)的主诉可能会减少。氯氮平临床试验中发现或上市后监测发现的不良反应/事件:中枢神经系统嗜睡、镇静、头晕、眩晕、头痛、震颤、晕厥、睡眠障碍、梦魇、坐立不安、运动功能减退、运动障碍、激动不安、癫痫(抽搐)、僵直、静坐不能、意识障碍、疲劳、失眠、运动机能亢进、虚弱、嗜睡、共济失调、口齿不清、抑郁、焦虑、少语、精神错乱、抽搐、动作不协调、妄想、幻觉、不自主运动、口吃、构音障碍、遗忘/记忆丧失、表演样动作、性欲增加或减退、偏执、颤抖、帕金森症、易怒、谵妄、精神分裂症加剧、肌阵挛、过量中毒、感觉异常、轻度猝倒、癫痫持续状态。心血管系统心动过速、低血压、体位性低血压、高血压、胸痛、心绞痛、心电图异常、水肿、心悸、血栓性静脉炎、深静脉血栓形成、紫绀、室性早搏、QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速、房颤、室颤、心动过缓、晕厥、周围组织水肿、心肌炎、心肌病。消化系统便秘、腹部不适、胃灼热、恶心、呕吐、腹泻、肝功能异常、厌食、腹胀、胃肠炎、直肠出血、胃运动神经障碍、粪便异常、呕血、胃溃疡、口苦、嗳气、急性胰腺炎、咽下困难、粪便嵌塞、麻痹性肠梗阻、唾液腺肿胀、结肠炎、胆汁郁积、肝炎、黄疸。泌尿生殖系统尿异常、尿失禁、射精异常、尿急、尿频、尿潴留、痛经、阳痿、阴道瘙痒、急性肾间质肾炎、阴茎异常勃起。自主神经系统流涎、多汗、口干、视觉障碍、麻木、烦渴、潮热、咽干、瞳孔散大。皮肤皮疹、瘙痒、苍白、湿疹、红斑、青肿、皮炎、瘀斑、荨麻疹。过敏反应:光敏性皮炎、血管炎、多形性红斑、Stevens-Johnson综合征。肌肉骨骼系统肌无力、疼痛(背部、颈部、腿)、肌痉挛、肌肉痛、颤搐、关节痛、肌无力综合征、横纹肌溶解。呼吸系统咽喉不适、呼吸困难、呼吸急促、鼻充血、鼻出血、咳嗽、肺炎样症状、鼻溢、换气过度、喘鸣、支气管炎、喉炎、喷嚏、误吸、胸腔积液。血液/淋巴系统  白细胞数减少、中性粒细胞减少、粒细胞缺乏症、嗜酸性粒细胞增加、贫血、白细胞增多、血红蛋白升高、血细胞比容升高、血沉增加、肺栓塞、脓毒症、血小板增加症、血小板减少症。代谢和营养失调体重增加、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高血糖、酮症酸中毒、高渗性昏迷或死亡、高尿酸血症、低血钠、体重减轻。锥体外系症状锥体外系症状,表现为急性肌张力障碍,出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难;肌张力增高、面容呆板、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等帕金森综合征样症状;静坐不能;迟发性运动障碍,如吸吮、舔舌、咀嚼等。肌张力异常的症状,表现为肌肉群收缩异常延长,在药物治疗的头几天可能发生在那些易受影响的患者身上。肌张力异常症状包括:颈部肌肉痉挛,有时表现为渐进性咽喉发紧、吞咽困难、呼吸困难、和/或舌头伸出。一旦在服用低剂量典型抗精神病药时发生上述症状,那么高剂量下更频繁发生上述症状及症状更严重的可能性更大。在年纪较轻的男性人群中观察到其发生急性肌张力异常的风险升高。氯氮平肌张力异常的发生率极低。(详见【注意事项】下警告)其他反应发热、寒战、低体温症、不适、食欲增加、耳疾、眼睑病、眼充血、眼球震颤、闭角型青光眼、磷酸肌酸激酶升高、神经阻滞剂恶性综合征、停药后精神病复发、胆碱能反跳。三、【禁忌】项应增加如下内容:严重心、肝、肾疾患、低血压、青光眼患者禁用;对氯氮平或氯氮平其他组份过敏的患者禁用;骨髓增生障碍的患者禁用;未得到有效控制的癫痫患者禁用;麻痹性肠梗阻患者禁用;曾因氯氮平导致粒细胞缺乏症或严重粒细胞减少的患者禁用;与典型抗精神病药类似,对有严重中枢神经系统抑制或处于各种原因所致昏迷状态的患者禁用。禁与其他能引起粒细胞缺乏症或有骨髓抑制作用的药物合用。四、【注意事项】项下增加警告的内容,须包括:警告1.粒细胞缺乏症:因氯氮平具有引发粒细胞缺乏症的高风险性,而粒细胞缺乏症是一种严重威胁生命安全的不良反应,可导致严重的感染和死亡。在治疗的前18周内,中性粒细胞减少风险最大,然后下降。氯氮平引起中性粒细胞减少的机制尚不清楚,且不是剂量依赖性的。因此,氯氮平仅适用于经至少2种不同的抗精神病药足量足疗程治疗后,因疗效不明显,或因不良反应无法耐受的难治性精神分裂症。  氯氮平应在具备相应处方资质的医师或在专科医师指导下使用。用药后的首个6个月内应坚持每1周检查白细胞计数及分类,以后定期检查。

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