原创 免疫治疗,开启宫颈癌治疗新篇章
2022年08月11日 【健康号】 武欣

宫颈癌是原发于宫颈部位的恶性肿瘤,是全球女性第4大常见恶性肿瘤,也是女性癌症死亡的主要原因之一。高危HPV感染是宫颈癌的主要病因,相较于国外,我国HPV疫苗上市晚,宫颈癌仍然呈现出发病率死亡率较高的特点。

宫颈癌是原发于宫颈部位的恶性肿瘤,是全球女性第4大常见恶性肿瘤,也是女性癌症死亡的主要原因之一。高危HPV感染是宫颈癌的主要病因,相较于国外,我国HPV疫苗上市晚,宫颈癌仍然呈现出发病率死亡率较高的特点。对于早期宫颈癌而言,大多数患者通过手术治疗即可治愈;而晚期或复发转移的宫颈癌无法手术,以往多选择综合治疗手段,且预后不佳,5年生存率仅为28-70%,成为了临床医生治疗的“瓶颈”问题。随着对免疫治疗研究的深入,越来越多的免疫治疗手段上市,像大家可能听过的CAR-T治疗、K药、O药等,科学家们逐渐发现免疫治疗在晚期宫颈癌的治疗中似乎有不俗的效果,就此开启了宫颈癌治疗的新篇章。

首先我们需要明白的是,什么是肿瘤的免疫治疗?实际上,肿瘤免疫治疗已经有一百多年的历史了,早在1891年国外一科学家发现肿瘤患者在细菌感染之后,机体的免疫力被激活,使得肿瘤病情有所好转,从此开启了肿瘤免疫治疗的研究。正常情况下,免疫系统可以识别并清除肿瘤细胞,将肿瘤细胞扼杀在萌芽阶段。但为了生存和生长,肿瘤细胞也能够采用不同策略,使人体的免疫系统受到抑制或识别不出肿瘤细胞,不能正常的杀伤肿瘤细胞,就将发展为恶性肿瘤,这被称为免疫逃逸。而肿瘤免疫治疗主要是利用各种手段来增强和激活患者抗肿瘤的免疫反应,把肿瘤免疫逃逸的机制给“掐断”,恢复机体抗肿瘤的免疫功能,从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。

绝大部分宫颈癌都是高危HPV长期感染的结果,因此相比于其他肿瘤而言,病毒感染本身就会激活机体的免疫反应,因此宫颈癌局部的免疫细胞是相对活跃的。此外,高危HPV感染会使得病毒基因整合到患者的基因组内,使得被感染细胞表达病毒抗原,这可以作为免疫治疗的靶点之一。因此,理论上来说,宫颈癌患者更容易从免疫治疗中获益。

肿瘤免疫治疗方法多种多样,包括:溶瘤病毒疗法、癌症疫苗、细胞因子疗法、过继性细胞疗法和免疫检查点抑制剂等。在临床上,过继性细胞疗法和免疫检查点抑制剂是最主要的免疫治疗手段,而在宫颈癌的治疗中,又以免疫检查点抑制剂应用最为广泛。

1.免疫检查点抑制剂

免疫检查点是免疫系统的调节分子,在免疫耐受、肿瘤的免疫逃避中发挥重要作用,目前宫颈癌治疗中常用的免疫检查点包括程序性死亡蛋白1(PD-1)及其配体(PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)。以PD-1和PD-L1为例,我们来讲讲免疫检查点抑制剂的作用原理。实际上,PD-1是一种重要的免疫抑制分子,主要与PD-L1进行结合,两者就像钥匙和锁,当搭配到一起使,才能发挥出作用。在人体中能杀死肿瘤细胞的免疫细胞,如T细胞、NK细胞上存在着PD-1的表达,而PD-L1在肿瘤细胞上有所表达,而当两者结合的时候,T细胞的激活就会受到抑制,进而导致T细胞的衰竭、功能障碍和死亡。肿瘤细胞则通过这个机制达成免疫逃避,不断生长。而PD-1、PD-L1抑制剂则能定点和T细胞、肿瘤细胞表面的PD-1、PD-L1进行结合,抑制它们发挥作用,破坏肿瘤的免疫逃避,从而达到杀灭肿瘤的目的。

目前用于宫颈癌的PD-1、PD-L1抑制剂包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、西米普利单抗等等。根据目前2022年NCCN指南,可作为复发/转移性宫颈癌的二线治疗,就是指在化疗等治疗手段不佳时进行应用,但需要患者肿瘤细胞有PD-L1的表达,临床上会进行一个CPS评分,当CPS评分≥1时即可使用。研究发现,对于晚期复发/转移性宫颈癌,二线单用帕博利珠单抗治疗的有效率为14.6%,西米普利单抗的有效率为16.4%,疗效优于化疗,但有效率还是较低,仍需要寻找更有效的治疗方法。因此,临床医生开始研究PD-1、PD-L1抑制剂与化疗的联合应用。根据KEYNOTE-826的研究结果显示,帕博利珠单抗联合一线化疗(紫杉醇+铂类)相比于单独应用化疗而言,患者的无进展生存时间和总生存时间显著延长,但仍然要求患者的PD-L1 CPS≥1分。因此,在2022年NCCN指南中建议其联合一线化疗可用于宫颈癌的一线治疗方案。

除PD-1、PD-L1抑制剂外,以抑制TIGIT为原理的免疫制剂目前也处在晚期宫颈癌的临床试验当中,并且其单一用药治疗的安全性和耐受性已经确立,有望也加入在宫颈癌的治疗队伍中来。

除了但免疫检查点抑制剂外,近期全球首个双免疫检查点抑制剂(PD-1、CTLA-4)在国内上市,被批准用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。研究发现,相较国内已获批的疗法,其在全人群复发或转移性宫颈癌患者中的中位总生存期达17.51个月,比已获批疗法延长8至13个月的总生存期。

2. 过继性细胞疗法

过继性细胞疗法是通过分离并采集患者自身的免疫细胞,经过体外培养,使其数量扩增成千倍,或对自身的免疫细胞进行基因改造(通过基因疗法)以增强其抗癌能力,使其能够靶向杀死肿瘤细胞,然后再回输到患者体内,从而杀灭体内肿瘤细胞的方法,大家可能听过的CAR-T治疗就属于其中的一种,但CAR-T在宫颈癌患者治疗方面的研究仍处于探索阶段。

目前过继性细胞疗法中的TIL疗法在宫颈癌患者的临床研究中显现出效果。TIL细胞是肿瘤浸润淋巴细胞,简单来说就是一群隐藏在肿瘤内部的“卧底细胞”,但肿瘤病人体内的TIL细胞数量不足,其杀伤肿瘤的能力难以发挥出来。因此,我们就可以通过分离TIL细胞,再让其在体外增殖,回输到患者体内,从而杀灭肿瘤。研究发现,TIL疗法在27名宫颈癌患者中,客观缓解率可高达44.4%(12名患者),其中3名患者完全缓解,9名患者部分缓解。TIL细胞疗法在宫颈癌患者中也显现出较好的疗效。

但需要注意的是,免疫治疗同样是一把双刃剑,部分患者可出现腹泻、结肠炎、皮疹、肝毒性、胰腺炎、肾炎等并发症,但目前的临床试验都说明,相比于其他肿瘤治疗手段而言,免疫治疗的副作用是处在可接受范围的。

总之,免疫治疗已经逐渐在晚期宫颈癌患者的治疗中崭露头角,目前也有部分药物上市可直接使用,同时也存在着大量药物还处在临床试验的。但对于晚期宫颈癌患者而言,在参考肿瘤特征、副反应发生情况后,如果患者的经济情况允许(目前免疫治疗药物都较为昂贵),选择免疫治疗不失为一种好的选择。



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