类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一个主要累及周围关节为主的自身免疫性疾病。其特征性临床症状为对称性、多个关节、慢性炎症性病变，表现为受累关节疼痛、肿胀、功能障碍。临床上可有多种脏器或系统的累及。其主要病理改变为滑膜炎。上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病科胡大伟

       本病呈全球性分布，我国RA患病率为0.32-0.36%，是造成人群丧失劳动力和致残的主要原因之一。

发病机理

       类风湿关节炎发病原因仍不清楚，对其发病机理的研究主要集中在遗传背景、感染因素、免疫调节异常等方面。

一、病因
1、遗传因素：RA具有复合遗传病的特征，如不完全外显率、遗传变异及多基因参与等。流行病学研究显示，同卵双生共同患病的机会为30-50%，提示该病有一定的遗传倾向。RA是一个多基因疾病，在各种遗传因素中，HLA在RA发病中起着非常重要的作用[1，2]。研究表明，HLA-DR4、DW14、DW15与RA相关，DR-DW1(DRB1*0101)也与其相关。氨基酸序列分析显示，通过HLA- DR4（HLA-β*04）某些亚型的β链第三高变区的氨基酸排列有相同的片段，称之为共表位，它出现在RA的频率明显高于正常人群，被认为是RA易感性的基础[3]。许多病例的家系分析显示，HLA基因只能说明部分RA的易感性，HLA以外的基因如T细胞受体基因、性别基因、某些细胞因子如TNF基因等可能与RA的发病有关。

2、感染因素：有研究显示，奇异变形杆菌和结核分支杆菌是迄今发现的与RA最为相关的两类细茵。在病毒感染与类风湿关节炎的研究中，发现EB病毒胞膜的糖蛋白gp100含有与RA相关的HLA-DRB170-74共同的氨基酸序列,并可能通过分子模拟机制诱发RA。此外，大多RA患者滑膜中有微小病毒B19基因，活动性滑膜炎患者的滑膜组织表达B19抗原VP-1，表明B19可能在RA的致病中发挥作用。其它与RA有关联的病毒包括巨细胞病毒，肝炎病毒及多种逆转录病毒如慢病毒、Ⅰ型人T细胞病毒、Ⅰ型和Ⅱ型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）等，它们在本病是否有原发性致病作用尚不清楚。这些病原体可能通过下列途径影响RA的病情进展：（1）改变滑膜细胞或淋巴细胞的基因表达及性能；（2）活化B淋巴细胞；（3）激活T淋巴细胞及巨噬细胞并释放细胞因子；（4）通过分子模拟导致自身免疫的发生。

3、免疫因素：T细胞是类风湿关节炎滑膜组织中的主要炎性细胞，其中大多数为CD4+ 细胞，而CD8+ T细胞相对较少[4]。而滑膜内T细胞多有记忆T细胞的表型，如CD45 RO+、CD45 RB+，说明滑膜内的T细胞曾受抗原驱动，处于“静止”或激活前状态。这些T细胞受抗原激活后可能介导RA的发生。
    此外，在RA发病中尚有多种免疫及致炎因子的参与。然而，是否某种因子发挥了主要的始动致病作用尚难肯定，这些因子包括T细胞辅助刺激因子、细胞粘附分子、凋亡相关因子及细胞因子等。在细胞因子中，TNF-α、IL-1等促炎症因子在RA免疫发病中起着关键的作用。

4、内分泌因素：更年期女性类风湿关节炎的发病率明显高于同龄男性及老年女性。类风湿关节炎患者体内雄激素及其代谢产物水平明显降低。而且，滑膜的巨噬细胞及记忆T细胞均有雌激素结合蛋白。一般认为，雌激素、孕激素、雄激素或其代谢产物可通过各自的结合蛋白、受体或介导蛋白对类风湿关节炎的发生和演变产生影响。

二、发病机理：RA是由多种因素引起的自身免疫性疾病。抗原多肽通过抗原提呈细胞表达并激活T细胞，导致细胞因子的释放及其它免疫细胞的活化，并产生多种炎症介质，引起滑膜增生、软骨及骨破坏、血管炎等RA的特征性病理变化[4，5]。

1、细胞免疫反应：外来抗原或自身抗原被巨噬细胞或巨噬样细胞吞噬后，经消化、浓缩后被运送到细胞表面，并与HLA-DR分子结合形成复合物，递呈给T淋巴细胞，若此复合物被其T淋巴细胞受体识别，则该T淋巴细胞被激活，并分泌多种细胞因子、生长因子及各种炎症介质。T淋巴细胞所分泌的细胞因子进一步刺激巨噬细胞（旁分泌，paracrine）及T淋巴细胞自身（自分泌，autocrine）产生更多的细胞因子。在RA滑膜组织中有大量的CD4+ T淋巴细胞，其产生的细胞因子IFN-γ、IL-2也明显增多，因此CD4+ T淋巴细胞被认为在RA免疫发病中起着重要作用[5]。滑膜巨噬细胞被激活后所产生的细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等促使滑膜处于慢性炎症状态。TNF-α可进一步介导关节软骨和骨组织的破坏，造成关节的畸形。IL-1是引起RA全身性症状如发热、乏力、急性期蛋白合成增多而引起C-反应蛋白和血沉升高的主要因素。

2、体液免疫反应：T淋巴细胞、巨噬细胞及滑膜细胞等产生的细胞因子如IL-2、IL-6等均可使B淋巴细胞激活，分化为浆细胞，产生大量免疫球蛋白，其中有类风湿因子和其它抗体，使关节出现炎症反应，导致关节的破坏。免疫球蛋白和类风湿因子形成的免疫复合物可沉积到全身各个部位，并激活补体，诱发炎症反应。

诊  断

       类风湿关节炎常常以缓慢而隐匿的方式起病，出现关节症状前常有低热、乏力、全身不适、体重下降等症状，以后出现典型的关节症状。关节表现主要为晨僵、关节肿胀与疼痛，晚期可出现关节畸形及功能障碍。关节症状最常出现的部位为腕、掌指关节、近端指间关节，其次是趾、膝、踝、肘、肩等关节，多为持续性、对称性。除关节症状外，RA可有关节外表现，包括类风湿结节、类风湿血管炎、心包炎以及肺脏、血液、神经系统等累及。

       目前，RA诊断主要以美国风湿病学院1987年修订的诊断标准[6]，具体如下：（1）晨僵持续至少1小时（每天），病程至少6周；（2）有3个或3个以上的关节肿，至少6周；（3）腕、掌指或近端指间关节肿至少6周；（4）对称性关节肿至少6周；（5）皮下结节；（6）手X线改变（至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄）；（7）类风湿因子阳性（滴度>1：20）。具备上述7项中4项者即可诊断类风湿关节炎。

       上述诊断标准是目前国际上广泛应用的RA诊断标准。不难看出，该标准不能满足一些RA病人的早期诊断。如何诊断早期的类风湿关节炎，已经引起临床医生的关注，人们也正在探讨一些新的诊断方法，以期对临床有所帮助。

       现有的研究资料显示，抗环状瓜氨酸（CCP）抗体、抗角质蛋白抗体(anti-keratin antibody, AKA)、抗核周因子(anti-parinuclear factor, APF)、抗SA抗体以及抗RA33/RA36抗体等的检测，对RA早期诊断有重要的意义[7]。这些抗体在RA检出率不高，但特异性强，可作为检测RF的补充，用于早期RA的诊断。例如抗CCP抗体在RF阴性的RA患者中仍有18%的阳性率，一些患者该抗体阳性时临床表现并不典型，但随后可表现为典型的类风湿关节炎，而且经过治疗后该抗体的水平明显下降，提示抗CCP抗体在RA的诊断、临床疾病活动性的判断以及指导治疗等方面有重要意义。但这些抗体的检测还存在一定的缺点，其中包括检测方法比较复杂、技术人员需要专门的培训、用于测定抗核周因子的颊黏膜刮片需要冷冻等。目前国际上也尚未普遍常规采用，国内也刚刚开始使用。

       影像学检查对RA的早期诊断也有重要的意义。RA关节病变大多侵及双手腕、掌指或近端指间关节，在常规X线片中，对辨认早期骨侵蚀病变有一定的困难。特别是骨侵蚀病变小于3mm时，或早期RA关节面仅表现为锯齿样改变而无骨板中断现象时，常规X线片不易清楚显示。CT扫描检查RA患者腕关节病变阳性率明显高于X线片，特别是对关节间隙的分辩能力。磁共振(MRI)检查具有良好的软组织对比分辨率，在骨和软骨出现病变以前可显示滑膜的改变，MRI也是检测早期骨吸收和骨侵蚀改变的灵敏手段[8,9]。

治  疗

       由于RA病因未明，目前临床上尚缺乏根治及预防本病的措施。治疗本病的目的是：（1）控制关节的炎症，减轻患者因关节炎引起的关节肿痛、晨僵或关节外的症状。（2）控制疾病的发展，防止和减少关节的破坏，尽可能保持受累关节的功能。（3）促进已破坏关节的修复，并改善其功能。为此，早期诊断和早期治疗极为重要。此外，还要注意适当的休息和锻炼、加强对患者的教育、减少药物的不良反应等。

       治疗的措施主要包括：一般性治疗、内科药物治疗、外科手术治疗。其中以药物治疗最为重要。

一、一般性治疗

       急性期应适当休息，尤其是有发热及内脏累及的患者，应减少活动，卧床休息。慢性恢复期应适当的进行关节功能的锻炼，可进行理疗，防止肌肉的萎缩，尽可能保持关节的功能。此外，应加强对患者的健康宣教，让患者了解本病有关的基本知识，使其很好地配合医生的治疗，并增强战胜疾病的信心。

二、药物治疗

       根据药物的作用特点,WHO将抗类风湿关节炎的药物分为改善症状的抗风湿药物和控制疾病发展的抗风湿药。前一类药物包括非甾体抗炎药、慢作用抗风湿药、糖皮质激素；后一类还没有理想的药物，目前尚在探索和实验阶段。

（一）非甾体抗炎药(non-steroid antiinflammatory drugs,NSAIDs)

       它们的共同作用是抑制环氧化酶(cyclo-oxygenase,COX)，使花生四烯酸不能转化为前列腺素，从而起到消炎止痛的作用。此类药物品种很多，它们的结构也不相同，仅用作对症治疗，不能阻止病情的发展。这类药物的主要副作用有：（1）胃肠道反应：由于胃黏膜前列腺素的合成受到抑制，服用后可出现胃肠道反应，如胃部不适、恶心、反酸，甚至胃黏膜糜烂、溃疡、出血，严重者可有胃穿孔。（2）肾损害：可影响肾血流量，引起肾损害，也可引起肾间质病变。（3）由于影响血栓素的形成，可使血小板聚集功能减退，引起出血倾向。（4）其它副反应如肝功能异常、皮疹、哮喘等。

       90年代初对NSAIDs的研究有了新的突破，发现环氧化酶有两种同工酶即COX－1和COX－2。前者催化合成的前列腺素是生理性的，有保护胃黏膜和增加肾血流量的作用，抑制后可引起胃肠道反应和肾功能损害；后者催化合成的前列腺素为炎症介质，被抑制后可控制炎症反应。近来研究出的很多特异性或高选择性抑制COX－2的新的药物，减少了NSAIDs的副作用[10]。

       常用的NSAIDs有：（1）布洛芬：每日剂量为1.2~2.4g，分3~4次服用。有胃肠道反应者20-30%，严重者可有上消化道出血，甚至胃穿孔。（2）奈普生：每日剂量为0.5~1g，分2~3次服用，胃肠道反应与布洛芬相似。（3）吲哚美辛（消炎痛）：每日剂量为75~100 mg，分3次服用，胃肠道反应也较明显。（4）双氯芬酸：每日剂量为75~150 mg，分3次服用，消炎止痛作用较强，副作用相对较少。（5）奈丁美酮：是一种非酸性非甾体抗炎药和无活性的前体药，口服吸收后在肝脏转化为活性代谢产物，发挥抗炎止痛作用。常用剂量为每日1~2g，每日服一次，胃肠道反应发生率较以上NSAIDs 相对较低。（6）一些NSAIDs药物对COX－2的抑制作用比对COX－1强或选择性抑制COX-2，如尼美舒利、美洛昔康、塞来昔布、依托度酸等，都是新型的NSAIDs，临床疗效确切，胃肠道反应较少。

       使用非甾体抗炎药时还应注意：(1) 为了避免胃肠道等副作用，原则上这类药物不应联合应用。 (2)根据不同情况，可选用不同途径给药，如外涂、塞肛或肌注；(3)虽然这些药物的作用机制大体相同，但也存在着差别，不同个体对同一药物的反应可能不同。(4)非甾体抗炎药虽能减轻RA的症状，但不能控制病情发展，因此应与慢作用药物联合应用。

（二）慢作用抗风湿药

　　由于本类药物起效时间较慢，并认为可能有控制病情发展的作用，故称为慢作用抗风湿药，又曾命名为改变病情药。主要包括甲氨蝶呤、抗疟药、柳氮磺胺吡啶、青霉胺、环孢霉素A、金制剂、来氟米特等。这类药物部分阻止病情的进展，是目前控制RA的主要药物。临床诊断明确的RA患者应尽早采用，以减缓关节的侵蚀、破坏[10,11]。

（1）甲氨蝶呤（MTX）：可抑制氢叶酸还原酶，阻止尿嘧啶转变成胸腺嘧啶，影响免疫活性细胞DNA合成,发挥免疫抑制作用。每周剂量为7.5~20 mg，4~6周起效，疗程至少半年。MTX治疗类风湿关节炎有疗效显著，副作用较少，长期应用耐受性好，是目前治疗RA的基础用药。常见的副作用有肝损害、胃肠道反应、骨髓抑制、口腔溃疡等。

（2）抗疟药：临床上常用的抗疟药有氯喹（chloroquine）和羟氯喹（hydroxychloroquine）。作用机制尚不清楚，可能与抑制淋巴细胞转化和浆细胞活性等有关。这类药物在体内的代谢及排泄均较缓慢，长期用药可能会有蓄积毒性。常用剂量为羟氯喹200-400mg/日或氯喹250mg/日，在治疗3～6个月后起效。主要的副作用有视力减退、胃肠道反应、皮疹、头痛、心脏毒性等。

（3）柳氮磺胺吡啶（SASP）：SASP治疗RA确切药理作用机制尚不清楚，有报道可影响叶酸的吸收和代谢，对白细胞的趋化及蛋白溶解酶活性也有抑制作用，还有报道SASP能减少IL-1和TNF-a的产生。剂量为每日2~3 g，分2～3次服用，由小剂量开始。一般给药4～8周后起效。副作用较少，主要副作用有恶心、腹泻、皮疹等，偶见白细胞、血小板减少。对磺胺药过敏者禁用。

（4）青霉胺：作用机制尚不十分清楚，可能与该药对巯基的还原作用和络合重金属有关，可减轻疼痛，缩短晨僵时间，降低血沉、类风湿因子及CRP。此外有报道该药可抑制CD4+T淋巴细胞，使抗体生成减少。青霉胺治疗RA 应从小剂量开始，开始剂量为每日250mg，餐前1小时服用。如无副反应可逐渐加量至每日500～750mg。青霉胺的副作用较多，一般多发生在服药后18个月以内。常见的有骨髓抑制、肾损害(蛋白尿、血尿)、胃肠道反应、肝功能异常、皮疹等。特别是老年患者应慎用。

（5）金制剂：其作用机制尚未完全阐明，它可作用于单核/巨噬细胞及内皮细胞，从而减少了炎症反应，抑制血管增生。有研究显示，金制剂可使病人的关节疼痛和晨僵改善，血沉、类风湿因子及CRP等好转。也有报道认为它能抑制免疫球蛋白的生成。
　　常用的注射金制剂为硫代苹果酸金钠。一般推荐第一周肌注10mg，第二周25mg，如无不良反应，以后每周50mg，直至病情改善或总量达1g。口服金制剂为金诺芬（商品名为瑞得），每日剂量为6 mg，分2次口服。副作用主要为各种瘙痒性皮疹、口腔溃疡、骨髓抑制、肾脏损害等。

（6）硫唑嘌呤（AZA）：主要作用于T、B淋巴细胞及单核细胞，减少类风湿因子的生成，兼有抗炎作用，能缓解类风湿关节炎的关节肿胀和疼痛，改变病情。常用剂量50mg，每日1－2次口服。常见的副作用有骨髓抑制、胃肠道反应、肝损害等。　　　

（7）环孢霉素A（CsA）：环孢霉素A原用于移植免疫，近年来发现它对类风湿关节炎治疗有效。 其作用机制主要抑制细胞因子（IL-2， IFN-γ ）的基因表达，从而抑制T、B淋巴细胞活性。还可以抑制由IL-1、PGE2等诱导的骨吸收，而达到治疗目的。常用剂量为每日3～5mg/kg ，分二次口服。主要副反应为血肌酐和血压升高，服药期间应注意观察。此外，该药价格昂贵，目前不作为首选抗风湿药。

（8）环磷酰胺（CTX）：环磷酰胺主要作用于淋巴细胞，使T、B细胞绝对数量减少，还抑制致敏淋巴细胞和浆细胞，使抗体生成减少，可改善RA的病情。此外，该药对RA血管炎有较好疗效。多用于持续活动性、难治性或系统症状较重的RA患者。常用剂量为每平方米体表面积0.75～1g,症状控制后延长其间歇期。 常见的副作用有骨髓抑制、胃肠道反应、性腺抑制、出血性膀胱炎、肝损害、脱发等。

（9）雷公藤：我国首先发现的一种抗风湿药物，具有抗炎止痛及免疫抑制双重作用。体外试验证明它能抑制前列腺素的生，抑制PHA刺激T细胞分泌IL－2及IL－2mRNA的表达，以及抑制B细胞产生免疫球蛋白。常用剂量为每次10～20mg，每日三次。主要副作用有消化道症状，肝功能异常，骨髓抑制等，特别需要注意的是它对生殖系统的影响，育龄妇女服药半年以上，大部分出现闭经，男性服药后1个月可使精子数目明显减少、失活。

（10）来氟米特：是近年来开发研制的抗类风湿药物，其主要作用机制为：抑制酪氨酸激酶的活性，影响细胞激活过程中信息的传导；可逆性抑制乳酸脱氢酶活性，抑制嘧啶核苷酸从头合成途径。通过上述两条途径，可显著抑制T细胞的活化与增殖,有效地抑制细胞免疫反应,控制RA疾病的发展[12]。

       国内外多中心随机双盲对照实验的结果表明，来氟米特可明显改善RA患者的关节疼痛、肿胀及晨僵，实验室指标如血沉、C-反应蛋白也明显下降。来氟米特和甲氨蝶呤通过不同环节抑制细胞增殖，两药合用有协调作用。剂量每日10～20毫克。主要不良反应有：肝酶升高、腹泻、皮疹、血压升高、脱发、体重减轻等。

（三）糖皮质激素

       糖皮质激素有明显的抗炎作用，可抑制磷酸脂酶，减少花生四烯酸的生成，抑制COX－2基因的表达，从而减少前列腺素、白三烯和血栓烷素的生成；它还能抑制肿瘤坏死因子、白介素的产生；保护溶酶体膜。也就是说它可作用与多个环节，减轻炎症反应。临床上它能迅速减轻晨僵、关节肿痛、发热、疲乏、食欲不振等症状，血沉、C－反应蛋白也可改善。众所周知，长期应用激素会产生许多副作用，且副作用出现的危险性与剂量和用药时间成正相关。

       糖皮质激素主要适用于有关节外症状的患者、或关节炎明显而非甾体抗炎药不能很好地控制、或慢作用抗风湿药尚未起效的患者。泼尼松剂量一般每日不宜超过10-15 mg，并逐渐以非甾体抗炎药代替。对有系统症状的RA患者，泼尼松剂量每日可30-40 mg，严重血管炎时可予以每日每公斤体重1-2 mg,待症状控制后逐渐减量。

（四）联合用药

       由于很多患者在发病2年内就出现关节骨的破坏，故应尽早应用一种或一种以上的慢作用抗风湿药及非甾体抗炎药的联合应用。多年的临床实践还证明，仅用单一慢作用抗风湿药药物往往不能很好地控制疾病的发展，所以两种或两种以上的慢作用抗风湿药药联合应用已成为国内外学者的共识[10,11]。

       国内外常用的联合治疗方案有很多，如甲氨蝶呤与氯喹或羟氯喹、甲氨蝶呤与柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤与青霉胺、甲氨蝶呤与雷公藤、甲氨蝶呤与来氟米特，以及甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶与氯喹或羟氯喹等等。但哪一种联合治疗方案是最好的选择，目前尚无肯定的答案，而且不同的患者对治疗的反应也不相同。临床上可根据患者的病情来选择用药，所选用的治疗方案和药物的剂量要个体化，治疗的目的是尽可能控制疾病的发展，同时要减少药物副反应的发生。

三、外科手术治疗

       包括关节置换和滑膜切除手术。关节置换适用于晚期有关节畸形并失去功能障碍的关节。滑膜切除手术虽然可使滑膜炎症得到一定的缓解，但当滑膜再次增生时病情又趋复发。

四、生物制剂

       随着RA免疫病理过程的进一步阐明及生物工程技术的发展，针对免疫发病的关键环节，生物学疗法已用于RA的治疗。

(一)针对细胞因子治疗：是用生物制剂阻断前炎症性细胞因子。

       研究表明，肿瘤坏死因子、IL-1在RA的炎症过程中发挥重要作用并导致关节的病理改变。RA滑膜组织及滑液中会有大量的细胞因子如TNFα、IL-1，针对这些细胞因子的生物制剂治疗有较好的前景。　　　
1、TNFα抑制剂：因福利美（infliximab）(抗TNF-α单克隆抗体) 或etanercept（人可溶性TNF受体）可阻断TNF的作用，已用于临床治疗，是治疗RA较为有效的生物制剂。

（1）infliximab（因福利美）是针对肿瘤坏死因子α（TNFα）的单克隆抗体，对肿瘤坏死因子α（TNFα）具有高度特异性和亲和力，可以有效的中和TNFα的作用，从而阻断TNFα产生的各种生物效应[13]。用法为3mg～10mg/kg/次，第0、2、6周1次，之后每8周1次。临床试验结果证明，治疗后晨僵、关节肿痛迅速得到缓解（48小时～2周），CRP下降，IL-6水平也显著下降。关节功能改善，关节损害进展减缓。

(2)Etanercept (商品名ENBREL)是重组人型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白,可特异性结合肿瘤坏死因子,阻断其与细胞表面肿瘤坏死因子受体结合,发挥治疗作用[14]。常用剂量为每次25 mg，每周2次，皮下注射。

不过，这两种药物也有可能增加感染（例如结核）的风险，因为正常情况下TNF有保护作用。

2、IL-1抑制剂：目前有两种IL-1R抑制剂：IL-1R拮抗剂（IL-1Ra）和可溶性IL-1R（sIL-1R）。IL-1Ra的作用在于阻断IL-1与其表面受体的结合，重组的人IL-1Ra（rhuIL-1Ra）已在RA患者进行了Ⅰ、Ⅱ期临床实验，疗效显著，目前正在进行长期及安全性观察。　

(二)其它生物制剂：ＣＴＬＡ４Ｉｇ、抗T细胞抗体以及针对黏附分子等的生物制剂，可抑制Ｔ细胞的激活和细胞因子的释放，可能成为ＲＡ治疗药物，目前正在研究之中。

五、造血干细胞移植与基因治疗

       从干细胞水平和基因水平研究RA患者的免疫功能，以期对RA发病机理的探索开辟新的途径并从根本上治愈RA，可能有很好的前景，目前正在探索之中。

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