皮肤填充剂相关并发症的防治共识
2022年11月22日 【健康号】 唐银科     阅读 1666

皮肤填充剂——病 理生理学及并发症的防治(作者Chiang YZ等) :透明质酸HA

     【据《J Eur Acad Dermatol Venereol》2016年9月报道】题:皮肤填充剂——病理生理学及并发症的防治(作者Chiang YZ等)
皮肤填充剂注射美容越来越流行。该方法的并发症多呈轻微暂时性,但也可见严重和持久的并发症。英国曼彻斯特索尔福德皇家医院的皮肤科医生Chiang YZ等,回顾文献并结合个人临床经验全面概述了皮肤填充剂的并发症及其防治方法。本文详述了红斑、水肿、瘀斑、过敏 / 超敏反应、皮肤变色、感染、结节、肉芽肿、生物膜/感染、异物肉芽肿反应等并发症。


皮肤填充剂的分类



    当前,全球可用的填充剂产品有160余种,来自于50多个生产制造商。根据皮肤填充剂的生物降解性将其分为生物降解与非生物降解两大类。按作用时间又分为暂时性、半永久性和永久性填充剂。生物降解(可吸收)填充剂-暂时性或半永久性 生物降解填充剂可以逐渐降解被人体吸收代谢,产生暂时性或半永久性效应。此类填充剂包括胶原蛋白、透明质酸(HA)、羟基磷灰石钙(CaHA)和聚L乳酸(PLLA)。胶原蛋白是美国食品药品监督管理局(FDA)批准首个用于面部的注射用填充剂。胶原蛋白填充效果的持续时间较短,平均约3~4个月,现已被HA取代。HA是由N-乙酰葡糖胺和葡糖醛酸组成的天然多糖,主要存在于皮肤和软骨中。HA衍生物主要来源于细菌和鸡冠,是目前使用最广泛的生物降解填充剂。HA的强亲水性能为皮肤提供良好的保湿效果,使皮肤光滑有弹性。根据HA的特性如交联性、浓度、颗粒尺寸和来源,通常效果持续6~18个月。非生物降解(不可吸收)填充剂—永久性 非生物降解填充剂可以诱发皮肤异物反应,刺激局部胶原沉积。此类填充剂包括聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚烷基酰亚胺(Bio-Alcamid)和硅胶。非生物降解填充剂因其永久性效应可能导致长期的并发症,并且并发症的矫治难度大。


皮肤填充剂的并发症



       所有皮肤填充剂均有并发症的风险,分为急性和迟发性并发症两类。大多数并发症较轻微且为一过性,严重的并发症可导致不可逆的功能和美学损害。对于部分填充剂如Dermalive©和Bio-AlcamidTM,将其取出可减轻严重的并发症。皮肤填充剂并发症的原因分为:①注射者和注射技术;②产品本身。

     红斑和水肿 红斑和暂时性水肿常见于填充剂注射后即刻,源于局部组织创伤。此外,填充剂注射太表浅也是诱因之一,如皮内注射。红斑和水肿也可能是过敏或超敏反应的部分表现。水肿持续时间较长,某些情况下可能持续一周。通常红斑持续约数个小时。持久性红斑不常见,考虑其与肥大细胞释放的活性物质有关而非真性超敏反应,见于牛胶原蛋白和硅胶注射后。与皮下注射针相比,钝针注射后较少见局部红斑和水肿,且恢复期也较短。注射后即刻局部冰敷有助于减少红斑和水肿。另外,绿色调的化妆品也利于掩饰红斑。
颧部水肿 颧部水肿是一种慢性和重度水肿的表现形式,常见于睑/颊结合部的眶下凹陷处注射填充剂(图1)。原因在于填充剂压迫淋巴管导致回流障碍,或术 前已存在眼轮匝肌下淋巴循环障碍。颧部水肿可能持续数天至数月或呈永久性,并且治疗难度大。预防方法:①注射低粘性的填充剂;②小容积填充剂注射深至颧隔(骨膜前),以免离断韧带导致水肿。建议用非重组的动物源性透明质酸酶进行皮
肤测试。该并发症的初步治疗应包括抬高头部、局部冷敷、手动按摩、病灶内注射透明质酸酶(溶解HA)。临床中常用透明质酸酶治疗不良反应。但最近Rzany医生等人的两项临床试验研究显示,透明质酸酶可以有效地溶解注射的HA,但无证据支持其对HA所致的不良反应有效。

       瘀斑 瘀斑是相对常见的并发症,多为针头刺破真皮血管后血液外渗和/或填充剂压力所致的继发性血管破裂。该并发症较常见于用扇形和线性注射技术在真皮内或皮下注射填充剂,而非骨膜前注射。常见的受累部位包括口周皱纹处、下睑、鼻唇沟上1/3、上唇和下唇外缘(图2)。瘀斑通常持续约为5~10天,呈自发性消退。预防方法:①避免使用抗凝剂或某些可能诱发淤青的药剂,如维生素E、人参、大蒜、姜、银杏和鱼肝油;②避免在可见血管的皮肤部位注射;③用最小号针或钝针注射;④缓慢注射;⑤用含肾上腺素的填充剂;⑥在脂肪浅面和骨膜前注射。初步治疗应在注射部位上按压伴或不伴冰敷。尚不清楚外用维生素K和菠萝蛋白酶能否改善术后瘀斑。持续性瘀斑可予激光矫治。

       过敏 /超敏反应 皮肤填充剂具有触发免疫球蛋白E介导的Ⅰ型超敏(立即)反应的理论风险,诱发红斑、瘙痒、肿胀和/或过敏反应。所幸这种并发症较为少见。肥大细胞介导的变态反应可以口服抗组胺药。对抗组胺药耐药或重度发作者可以短期口服皮质类固醇。通常建议治疗室内急救盒应备肾上腺素笔、口服皮质类固醇和抗组胺药。在众多可吸收的填充剂中,HA较胶原蛋白具有较好的生物相容性,故其免疫原性也较低。注意,在唇部注射非动物源性HA可致局限性血管性水肿。
      迟发性红斑和水肿是一种Ⅳ型(延迟)超敏反应,为T淋巴细胞介导的肉芽肿反应。因此该类反应通常对抗组胺药无效,去除过敏原是最佳的治疗选择。HA可以用透明质酸酶溶解,而其它填充剂可以通过口服/病灶内注射类固醇,激光或切除等治疗。
      局限性Ⅳ型超敏反应表现为红斑、瘙痒、硬结、无菌性迟发性脓肿样反应和持久性面部水肿,可见于HA和牛胶原蛋白注射后。Boulle医生报道了两例动物源性透明质酸注射后出现全身广泛的荨麻疹反应。其它的全身性表现包括血清样反应、发烧、关节痛、远端皮损、口眼干燥症。填充剂注射前皮肤测试具有争议性,因为某些注射前皮试阴性者在注射后仍发生了过敏反应。而且临床中也基本上不进行皮肤测试。

      皮肤变色 色素改变如炎症后色素沉着较常见于Fitzpatrick皮肤类型为Ⅳ~Ⅵ者,尤其是瘀斑消退后。该反应也见于填充剂注射浅表或过量注射如牛胶原蛋白,CaHA注射太浅表可能出现发白色变。防晒剂和漂白剂如外用氢醌和维甲酸是有效的一线治疗措施。顽固性病例可予化学剥脱和光疗,如强脉冲光、1,064nm的Q开关Nd:YAG激光。Tyndall效应(淡蓝色变)可见于透明质酸注射过于浅表,蓝波散射后造成。该反应表现类似于局部瘀斑,填充剂存续期间通常不会改善(图3)。Cox医生报道了一例鼻唇沟注射HA后出现Tyndall效应,用透明质酸酶混合生理盐水注射后4天变色消退。透明质酸酶注射后,局部轻压按摩有利于增加酶效。对于大颗粒、高交联度
的填充剂,需用上述方法多次注射矫治。
      感染 感染不常见,填充剂注射后感染可因细菌(葡萄球菌和链球菌属)、分枝杆菌、病毒、酵母和多种微生物所致。无菌操作和备皮是重要的预防措施。在唇部注射填充剂后可能出现单纯疱疹病毒感染。对于疱疹病毒易感者,在口周注射前应考虑预防性抗病毒治疗。感染可见于填充剂注射后早期或数月后,早期感染主要见于葡萄球菌或单纯疱疹。慢性和延迟性表现通常是生物膜感染的一部分,但应首先排除非典型分枝杆菌感染。
      结节和肉芽肿反应 填充剂注射后结节不常见,但也有可能是一些简单的病例并未引起注射者的注意。目前对延迟反应并无通用的分类,且文献中对结节和肉芽肿往往混为一谈。一般来说,组织病理学诊断不明确时,结节可作为临床描述性术语。

     结节可以大致分为早期(数周内)和晚期反应,这两种反应涉及不同的发病机制。①早发性结节,通常因注射技术差、注射过量/浅表、所用填充剂不当等所致。该类结节往往是非炎症性、无痛、局限于注射部位且不会增大。这些结节可能存在于细菌感染中,应通过微生物测试排除。②迟发性结节,见于注射后数月至数年。病因不同,大致分为感染性/生物膜、肉芽肿(组织学)、炎症(免疫系统激活,在组织学上无异物肉芽肿)。部分取决于所用填充剂的类型,永久性填充剂更为常见。术语“无菌脓肿”用于炎性结节或疑似生物膜感染且微生物培养阴性。

       生物膜/感染 生物膜是由附着于自身分泌的聚合物基质上的细菌群落组成,可能存在于某些迟发性炎性结节形成中。当注射填充剂在皮肤穿刺时,驻留在皮肤表面上的生物膜随之进入深层结构,并释放细菌引起局部感染、全身感染或肉芽肿反应。

      治疗后出现红斑、硬结应考虑与生物膜感染有关(图4),细菌培养通常为阴性。这可能需要用涵盖非典型分枝杆菌的抗生素进行经验治疗。非典型分枝杆菌可造成全身性症状如发热等,出现类似症状时应除外非典型分枝杆菌感染。
       异物肉芽肿反应 异物肉芽肿反应很少见,Alsaad医生等报道非动物源性稳定型HA注射后肉芽肿性结节的发生率较高(15%),这可能源于蛋白质污染物。先前的研究报道肉芽肿反应的发生率约为0.02%~2.8%。应通过组织学分析确诊真性异物肉芽肿,以与免疫结节(非肉芽肿)鉴别。 

      肉芽肿性炎症是一种系统性反应,是填充物对抗酶分解或巨噬细胞吞噬所致。吞噬物位于单核细胞和巨噬细胞的囊泡中,导致分泌更多的细胞因子和炎性产物,继而吸引了更多的巨噬细胞聚集。这些巨噬细胞最终融合形成多核异物巨细胞,为肉芽肿的典型表现。由于这是种全身性的反应,所有注射部位均会涉及典型的症状。尽管细菌培养为阴性,但在某些情况下生物膜对触发肉芽肿形成起到了重要作用。临床中已有HA和PLLA注射填充相关的异物肉芽肿反应的报道。肉芽肿形成的风险因素包括不可吸收的填充剂、大容积注射、注射部位曾有过感染/创伤。临床中报道了2例HA注射后全身性炎症反应,其中1例为硬化性黏液水肿反应和1例为系统性结节病。全身性炎症反应的治疗通常较为困难,需系统性治疗应用皮质类固醇、抗组胺药和免疫抑制剂,伴或不伴填充剂取出。
      非肉芽肿性迟发结节 组织学上无肉芽肿表现且微生物检测为阴性的迟发性结节通常是炎症反应或超敏反应,但仍不能排除生物膜感染。近期,Beleznay医生等的一项回顾性研究显示,迟发性结节的发生率为0.5%(4,702例HA注射), 发病时间平均为4个月。此类结节消退的时间平均为6周。病因多是易感者对填充剂的某些组分产生了低度超敏反应,比如蛋白质、防腐剂或交联组分。PLLA注射后迟发性非炎性结节主要与稀释度低相关,适当稀释度和定期规则按摩可以降低其发生(图5)。然而,仍应排除感染的原因。
      结节的治疗 早发性非炎性结节可予观察和按摩处理。浅表或过度注射填充剂时,应予透明质酸酶注射溶解。早发性炎性结节可能源于感染,应即刻口服抗生素并避免局部按摩,以免感染扩散。如果结节有波动感则应切开引流,并做培养。早发性痛性结节应避免病灶内给予类固醇。抗生素治疗后或感染已经引流后的迟发性结节则可以考虑注射激素。生物膜可能导致反复感染,需要长期抗生素治疗。此时,取出填充剂可能是慢性炎性反应的最佳治疗选择。减少或取出填充剂的其它方法:透明质酸酶注射(HA)、病灶内注射5-氟尿嘧啶、手术切除和射频治疗。如果无法将填充剂取出,则在病灶内连续注射类固醇可能会改善,但可能出现皮肤萎缩和色素改变。口服类固醇也可作为反复注射类固醇的一种替代治疗。口服和病灶内注射类固醇,以及透明质酸酶注射是治疗迟发性非炎性结节的最有效方法。

      填充剂移位 半永久性和永久性填充剂移位的风险较高,尤其是大量注射硅胶。该反应可能见于术后早期,也可能发生于术后几年。移位原因包括注射技术差、高压下注射、注射后过度按摩、重力或反重力运动、注射物引起的压力性移位、淋巴扩散和血管内注射。此外,填充剂移位也可能可见于皮肤老化(少见)诱发的面部轮廓改变。将填充剂取出是矫治半永久性和永久性填充剂移位的最佳方法。

      血管损伤 血管损伤是皮肤填充剂注射后较严重的并发症,较为罕见。常见于填充剂血管内注射造成的直接阻塞或血管周围注射导致压力性阻塞(图6)。与静脉阻塞相比,动脉阻塞往往发作更快(即刻),表现为疼痛、变白后青斑样变色。
      视网膜动脉栓塞 视网膜动脉栓塞是皮肤填充剂最严重的并发症。最近,Beleznay等回顾文献显示填充剂注射后98例患者出现了视力
改变。最危险的注射部位是眉间(38.8%),其次为鼻部(25.5%),鼻唇沟(13.3%)和前额(12.2%)。自体脂肪是最常用的填充剂
(47.9%),其次为HA(23.5%)。最常见的症状包括视力丧失、眼痛和头痛。
       视网膜动脉栓塞的基础机制与高压下动脉内注射相关,在视网膜动脉起始处的远端或其交通支注射填充剂后逆行阻塞视网膜的血供。眼动脉的远端分支代表了视网膜中央动脉阻塞的高风险区,包括内眦动脉、颧颞动脉、颧面动脉、鼻背动脉、眶上动脉和滑车上动脉。因此,透彻理解不同部位的注射深度和层次非常重要。预防措施:①眶周区首选皮下层低压下注射;②应在压力下来回移动注射针,以免针尖留置于血管内;③建议选用钝针注射。将要发生视网膜缺血时,尽快恢复血管的灌注非常关键。注射者应即刻终止注射,并紧急联系眼科医生会诊。如果注射的填充剂为HA,应在局部周围及球囊后区注射透明质酸酶溶解。
      组织坏死 血管栓塞的主要症状是疼痛和急性肤色改变(图7)。皮肤变白或苍白是动脉栓塞的表象,而红色/蓝色变更多预示着静脉充血。静脉栓塞可能无痛或轻微疼痛。血管闭塞或充血可能导致组织坏死,最初为暗紫色,之后脱皮坏死(图8)。血管栓塞的高危区是眉间和鼻唇沟,但也有唇、鼻组织坏死的报道。其它的风险因素包括大量注射、小锐针、皮下深层注射和高压下推注。 

       一旦观察到血管受损的迹象,应立即终止注射。如果不小心将填充剂注射入动脉内,局部剧烈按摩有助于使其分散。透明质酸酶可以减少组织水肿和血管阻塞的压力,因此不论注射何种填充剂均可使用。透明质酸酶将动脉内、外的HA链降解为较小的片段,利于恢复缺血组织的血液循环和降低血管的压力。
      最近对尸体面动脉标本的研究显示了透明质酸酶跨血管降解HA,因此在紧急情况下无需将透明质酸酶注射入血管内。然而,尚需进一步研究透明质酸酶的作用机制。Cohen等人一致建议在矫治HA导致的血管栓塞应遵循以下四个关键步骤:①注射透明质酸酶;②局部热敷和剧烈按摩;③局部外用硝酸甘油糊;④口服阿司匹林(650mg/d)。

      应每日观察改善迹象和继发性感染的症状。如果在血管栓塞24h内给予治疗,改善效果会更好。用钝针注射可以降低动脉内注射的风险。综上所述,皮肤填充剂是用于容积恢复和面部年轻化的关键组分。充分理解填充剂相关的并发症有利于医生采取必要的预防措施,并且及时有效地处理并发症。降低并发症的关键因素包括透彻理解面部解剖结构,明确不同指征的注射层面,熟知注射产品。

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唐银科
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