碳离子束放射治疗肿瘤的临床进展

张雁山1  叶延程1 张红2

（1.甘肃省武威重离子医院&甘肃省武威肿瘤医院，甘肃 武威 733000；2.中国科学院兰州近代物理所辐射医学研究室，兰州 730000）

【摘要】带电粒子治疗肿瘤通常被认为是肿瘤放射治疗的前沿技术，目前在临床广泛用于肿瘤治疗的主要是质子和碳离子。世界范围内现已建成运行有较多的质子治疗中心，但是碳离子束放疗中心尚较少，目前为止，只有日本、德国、中国、意大利、奥地利等少几个国家应用于临床，日本自1994年以来一直在用碳离子束治疗癌症，且目前日本国内已有6个碳离子中心在运营收治病人，尚有数个中心正在建设中。到2018年底为止，世界范围内超过24，905名患者接受了碳离子治疗，190，036接受了质子治疗。总结这20几年来碳离子在临床应用的经验可以使我们进一步了解肿瘤放射治疗前沿进展，并帮助指导关于新的重离子治疗中心的建设及更好的为患者服务。

【关键词】碳离子束；放射治疗；肿瘤

Clinical Progress of Carbon Ion  Radiotherapy

Zhang Yanshan 1  Ye Yancheng 1 Zhang Hong 2

(1. Gansu Heavy Ion Hospital & Wuwei Cancer Hospital, Gansu Province, Wuwei 733000, China.2. Lanzhou Modern Physics Institute, Chinese Academy of Sciences, Lanzhou 73000, China)

【Abstract】Charged particle therapy is generally regarded as cutting-edge technology in oncology. Many proton therapy centres are active in the USA, Europe, and Asia, but there is only a few  carbon-ion radiotherapy centres. Japan has been treating cancer with high-energy carbon-ions since 1994,there are currently six carbon-ion centers are working on, and several more are under construction. So far, more than 24,000 patients have had  carbon-ion radiotherapy treatment worldwidely.More than  20 years of clinical experience can help guide strategic decisions on the design and construction of new heavy ion therapy centres and give patience's better options.

【Key words】Carbon Ion；  Radiotherapy；Oncology 

肿瘤放射治疗一直在追求两个主要目标：一是不断改善射线的剂量分布,将射线的剂量最大化聚焦在靶区,从而使周围的正常组织受量尽量减少，这是对射线的物理学方面的追求；二是不断提高射线的生物学效应,从而更有效的杀灭肿瘤细胞，这体现在对射线的生物学方面的追求[1]。因为碳离子束放疗(Carbon ion radiotherapy，以下简称 CIRT)在以上两方面都具有明显的优势，随着研究及临床应用的不断深入，CIRT治疗肿瘤在近二十年来，已从最初的应用于头颈部、颅底部等容易固定部位的，对常规放疗抵抗的，难于手术的脊索瘤等肿瘤的治疗向其它各部位多种肿瘤推进，虽然因碳离子中心建设耗资巨大、技术含量高、建设周期长，但以其疗效显著、治疗时间显著缩短、毒副反应明显减少等综合优势而越来越被医生及患者的接受，随着每年治疗的病人越来越多，技术日趋成熟，CIRT治疗肿瘤正在将肿瘤的放射治疗推入一个崭新的发展阶段。

一、碳离子束的物理和生物学优势

1.1精确的剂量分布:常规放射治疗采用的γ射线、X 射线和电子束均属低LET 射线，这些低LET进入人体后产生的剂量随深度的增加而呈指数衰减，对肿瘤及其前后的正常组织都有一定的杀伤作用，故在杀伤癌细胞的同时，肿瘤周围组织也受到程度不同的损害而可能引起近期和远期并发症和后遗症。而碳离子束和质子束属高LET 射线，其进入组织时，在其射程末端处能量损失最大，出现一个峰区，称为Bragg 峰，而在其之前是低剂量平坦区，即坪区，而峰区之后其能量骤降为零。坪区的LET 基本与X 射线相同，而峰区则远远高于X 射线，利用这一特性，通过能量的变化调节Bragg峰位以达到对肿瘤区的高剂量分布，从而达到对肿瘤的最大杀伤，而对肿瘤后面的正常组织则不造成影响[1]，这是质子和碳离子束的物理学优势，也是质子优于传统光子射备而受到推崇的主要原因，而碳离子则不止于此。

X线等光子射线等不带电荷，质子，碳离子带有电荷，因此可用扫描磁铁来引导，进行射线扫描，实施调强技术。

此外，碳离子的另一个优点是它几乎以一条直线的方式运动，从而使锐利和精确的准直成为可能,在20 cm（330 MeV）深的水中，碳离子束的横向散射仅为1.5mm,这比6.5毫米的质子要小得多。此外, CIRT的散射比质子和光子小,对精确的剂量分布也非常有利[2]（14）。

1.2.理想的生物效应:质子和光子的相对生物学效应（RBE）大致相似，约1～1.1，但 CIRT的RBE在Bragg峰区为2.5-3.0左右，Bragg峰区表现为高生物效应,射程的其他部分则较低，DNA是放疗作用于细胞的最重要的靶，C-ion束通过直接电离作用使使DNA双链多处致死性损伤,彻底杀死癌细胞，而质子和光子射线一般是通过间接电离产生自由基损伤而发挥作用，从而导致DNA单链断裂的亚致死性损伤,易造成肿瘤复发[3]。

质子和光子射线等传统射线因其损伤DNA有赖于射线与细胞内的水和氧等相互反应,产生自由基而间接损伤DNA，在乏氧环境产生自由基较少，从而杀死乏氧的肿瘤组织细胞的能力较弱。然而, CIRT直接对DNA双链产生多处致死性损伤作用,故不依赖于组织细胞氧浓度而高效杀死乏氧肿瘤细胞。

另外,肿瘤细胞所处的周期和时相对质子和光子射线敏感性影响也很大,G0期细胞对质子和光子几乎是完全抗拒，而CIRT因是直接电离DNA导致DNA双链多处损伤，受细胞周期的影响很小,可以彻底杀灭各个周期的细胞，减少了复发和转移的几率。

综上所述，质子、光子等放射治疗的生物学基础是即放射生物学中常用的“4R理论”： 1、放射损伤的修复（Repair）；2、再氧合作用（Reoxygenation）；3、细胞周期的再分布（Redistribution）；4、细胞再增生（Repopulation）。“4R理论”是传统放疗的生物学基础理论，决定了质子、光子等放疗需要通过增加分次照射的次数来减小副作用和增强疗效,而碳离子射线的生物学行为超越以上范畴，它杀伤肿瘤细胞的能力与肿瘤细胞的氧浓度、周期分布等关系不大，从而使 CIRT照射时，分割次数较少甚至一次即可完成，对正常组织的损伤小，但对癌细胞的杀伤作用却大大提高了[2] (34)。

1.3.动态束流监控: C-ion在Bragg峰跌落即将结束时,有一个低剂量的拖尾区,这是由于碳离子（1２C）在射程末端发生核反应产生了10C和11C等形成。因11C可以发射出正电子束, 通过正电子扫描仪(positron emission tomography , PET)可以监测到离子束在病人体内的路径，因些在患者治疗期间或治疗结束的短时间内行PET扫描，可以利用PET实时监测人体内的剂量分布，从而精确地将离子束控制在靶区[4]，这也是其它射线所没有的特性。

二、不断增加的治疗中心，越来越多的患者

 鉴于 CIRT与光子和质子具有的显著不同的以上特点，自1994年应用于临床以来，其在治疗肿瘤的临床证据逐渐增强，治疗病种范围逐渐扩大，截止2018年，接受过CIRT治疗的患者已超过24，905例[5]，并正在世界范围内越来越多的被接受和推荐。

截至2019年6月，根据PTCOG官网统计，全球共有89家已运营的质子重离子治疗中心，其中重离子治疗中心13家，分布于5个国家，分别是日本6家（千叶、兵库 、群马、鸟栖、神奈川、大阪），中国3家（上海，兰州近物所，甘肃武威），德国2家，（海德堡，马堡），意大利1家（帕维亚），奥地利1家（维也纳新城）。

表1：世界范围内接受质子、重离子疗患者人数（https://www.ptcog.ch/index.php/patient-statistics）

表2：开展临床治疗的粒子治疗中心汇总(更新日期:2019年6月)

三、日趋广泛的临床应用

3.1头颈部肿瘤: CIRT临床试验研究多是从易于固定的颅底肿瘤开始，在1997—2002年间德国重离子中心（德国达姆施塔特,GSI）的Ⅰ、Ⅱ期临床研究中，CIRT治疗颅底脊索瘤(54例)、局部晚期腺样囊性癌(21例)和低度恶性软骨肉瘤(33例)，中位剂量60 GyE，3年局控率（LCR）分别达到81%、62%和100%，急性放射反应都在3级(CTC分级，下文急慢放射反应均依据CTC标准)以下(11.5%)，晚期放射反应2级以下，未观察到4级或5级常见毒性标准[6]。日本放射线医学综合研究所(NIRS)在1997年4月至2006年2月，对236例局部晚期、组织学证实的头颈部新发或复发癌患者接受了碳离子治疗，治疗剂量为64.0 GyE/ 16Fr/4周(当纳入皮肤范围较大时为57.6 GyE/16Fr/4周)，结果：3级急性皮肤反应6%，3级急性粘膜反应10%，无3级以上急性反应，2级晚期皮肤反应3%，2级晚期粘膜反应2%，无2级以上晚性反应；5年局控制率（LCR）方面，85例头颈部恶性黑色素瘤患者为75%，69例腺样囊性癌为73%，12例腺癌为61%， 13例乳头状腺癌为61%，12例鳞状细胞癌为61%，14例肉瘤为24%；5年总生存率（OSR）腺样囊性癌为68%，腺癌为56%，恶性黑色素瘤为35%[7]。2017年报道的一组前瞻性研究纳入35例患者，腺样囊性癌占主导地位(60%)，均接受CIRT治疗，其中32例接受64.0 GyE/16Fr，3例患者分别接受57.6 GyE/16Fr治疗，4例局部复发，5例死亡，3年局部控制率为93%，总生存率为88%，以急性2、3级放射性粘膜炎(65%)和皮炎(31%)为常见，经保守治疗后立即好转，2、3、4级晚期粘膜炎分别有11例、1例，无4、5级不良事件发生[8]。