【三大看点】碘难治性分化型甲状腺癌靶向药物不良反应管理专家共识（2018年版）

引言

碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）广义上包括：聚碘能力丧失或促甲状腺激素（TSH）受体表达降低的分化型甲状腺癌、未分化甲状腺癌及甲状腺髓样癌。由于RAIR-DTC对放射性131I、TSH抑制剂治疗及放化疗均不敏感，成为临床诊治的难点和研究热点，是甲状腺癌患者最主要的致死原因。

靶向治疗是RAIR-DTC的一种新型治疗方式，目前美国食品药品管理局(FDA)已经批准索拉非尼、乐伐替尼、凡德他尼和卡博替尼等4种酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)用于晚期甲状腺癌的治疗。其中，仅有索拉非尼获得了中国食品药品监督管理总局(CFDA)的批准。具有我国自主知识产权的靶向药物甲磺酸阿帕替尼，在进展性RAIR-DTC患者中进行了Ⅱ期临床研究，显示出较高的疾病控制率和可控的安全性，具有一定的应用前景。

靶向治疗相关不良反应非常普遍，可能导致药物减量甚至停药，极个别病例甚至发生药物毒性相关性死亡。中国临床肿瘤学会(CSCO)甲状腺癌专家委员会基于目前该领域最新的国内外研究成果，结合中国甲状腺癌的治疗现状，反复讨论修订后形成本共识，以期提高医师对甲状腺癌靶向药物治疗相关不良反应的认知和管理，提高患者依从性，最终提高靶向治疗疗效及安全性。

为便于查询，本共识将靶向治疗药物相关不良反应分为常见不良反应、少见但严重不良反应和其他不良反应3大类。分级均采用美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE 4.03）。

常见的不良反应

1.皮肤毒性

皮肤毒性是最常见的不良反应，主要表现为皮疹和（或）手掌足跖红肿并感觉异常，后者也被称为手足皮肤反应(HFSR)。皮疹原因可能是表皮生长因子受体(EGFR)信号转导通路受到抑制；而HFSR的发生机制尚不清楚，可能与多个靶标如血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等的阻断影响了真皮的血管损害及其修复过程有关，从而导致过量的药物残留在皮肤组织中产生毒性（表1）。

索拉非尼、乐伐替尼及卡博替尼治疗甲状腺癌的另一常见皮肤毒性是脱发，所有等级脱发的发生率＞10%；索拉非尼还可能引起显著的光敏性皮炎，并有引起第二原发恶性肿瘤或肿瘤前病变的文献报道。防治光敏性皮炎的措施包括：每天2次局部涂抹类固醇类药物；口服抗组胺类药物，当红斑面积超过体表面积的30%或合并起疱时，联合口服类固醇类药物；规律使用含氧化锌和二氧化钛的防晒霜等。

总之，靶向药物治疗相关皮肤毒性反应的管理主要在于密切监测、及时调整药物剂量，总体安全可控。通常情况下，发生G0~G2级不良反应时，建议目前剂量继续用药并监测症状的严重程度。当发生G3级不良反应时则需要停止治疗，直到毒性降低至G0~G1级，随后调整药物剂量后继续治疗。在某些皮肤不良反应的个例中，可以使用局部或全身抗生素、抗真菌和（或）抗病毒药物。通常，出现炎性反应体征或症状（如瘙痒、红斑及水肿）时，推荐优先使用局部或全身皮质类固醇和（或）抗组胺制剂。

2.高血压

高血压是使用抗血管生成药物，特别是血管内皮生长因子(VEGF)/VEGFR抑制剂后常见的不良反应。靶向药物引起高血压的具体机制尚不明确。内皮细胞/血小板分泌NO/PGI2下降、血管密度异常（小血管及毛细血管）、血管僵硬及内皮素功能紊乱等因素都可能导致高血压。此外，晚期肿瘤患者心理、精神压力大，导致交感神经功能亢进、血浆儿茶酚胺浓度升高及小动脉收缩等，也是发生高血压的不良因素（表2）。


3.胃肠道毒性

索拉非尼及阿帕替尼治疗甲状腺癌均有一定的胃肠道毒性，影响患者治疗依从性并降低患者的生活质量。

3.1腹泻

腹泻是最常见的胃肠道不良反应，通常发生在治疗开始的几个月内，治疗过程中逐渐减少，并有反复发生的特点（表3）。


3.2黏膜炎

大部分TKIs治疗的患者都会出现黏膜炎，表现为口腔溃疡、口腔疼痛、咽痛等，目前尚无有效预防措施，治疗期间用小苏打溶液漱口可能有一定作用。黏膜炎的主要处理方法是疼痛控制和营养支持。

对黏膜炎相关疼痛患者的建议包括：避免刺激性食物和良好的口腔护理，定期清除牙垢以减少口腔细菌，使用软毛牙刷等。可使用局部镇痛剂（如2%的利多卡因、苯海拉明、碱式水杨酸铋或氢氧化铝/氢氧化镁等组成的漱口水等，该联合疗法通常被称为「魔法」漱口水）。

此外，应定期进行营养评估，避免患者因黏膜炎导致摄食减少，从而发生严重的体质量减轻。某些血清学化验如白蛋白、胆固醇、胆碱酯酶、铁代谢、电解质、镁及磷等，可作为营养参数帮助临床医师合理评估患者的营养状况。必要时调整TKIs药物剂量或中止治疗（表4）。

3.3恶心、呕吐

TKIs药物治疗中，20%~50%的患者发生恶心症状，25%的患者发生呕吐症状。目前没有标准的预防措施。为避免进一步导致脱水和肾损害等并发症，应密切监测，及时干预。三餐前应用多巴胺受体拮抗剂（如甲氧氯普胺）对轻症患者有效；其他止吐药物包括5-HT3拮抗剂（如昂丹司琼、格拉司琼等），但应警惕该类药物可能导致的心脏毒性（QTc延长）。进一步的措施包括暂停靶向治疗药物直至毒性降低至G0~G1级，减量后继续治疗（表5）。

4.疲乏

疲乏是TKIs治疗的常见不良反应，在用卡博替尼时发生率较高，而凡德替尼最低，平均发生率为56%（24%~88%）。索拉非尼Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中G3级疲乏的发生率分别为8.8%和5.8%。阿帕替尼Ⅱ/Ⅲ期临床研究中，疲乏的发生率为17.94%，≥G3级疲乏的发生率为2.69%。尽管疲乏是一种很常见的不良反应，但通常不会影响治疗，目前也缺乏有效的方法可以缓解（表6）。

5.蛋白尿

蛋白尿是TKIs治疗最常见的肾脏不良反应。已有研究表明，VEGF/VEGFR信号转导通路与肾小球内皮细胞的正常结构和功能，特别是与血管通透性的调节密切相关。

在乐伐替尼治疗的DTC患者中，多达1/3的患者出现蛋白尿，其中严重的患者达10%，且1%患者由于蛋白尿而停药。乐伐替尼治疗的MTC患者中，59%发生蛋白尿，主要为低等级的不良反应。

索拉非尼引起蛋白尿的发生率相对较低（＜10%），但有索拉非尼治疗导致血栓性微血管病和急性间质性肾炎的文献报道。

阿帕替尼Ⅱ/Ⅲ期临床研究中蛋白尿的发生率为44.36%，其中3级蛋白尿为1.79%。蛋白尿一般在阿帕替尼服药后3周左右发生，通常无症状且为可逆性，可以通过减量或暂停用药而缓解，无严重的肾脏损伤发生，一般无需特殊处理。对于具有潜在的肾功能疾病、肾切除、既往有原发性高血压、肾脏疾病及糖尿病病史的患者，要慎用阿帕替尼，并严密随访观察。对于抗血管生成药物诱发的蛋白尿，目前尚无明确的治疗方法。

ACEI及ARB类药物可以通过降低肾小管内压力进而减轻蛋白尿，并降低可能的心脏不良事件发生率，可以酌情使用。但是，最有效的方法是及时减量或停用靶向药物。因此，靶向药物治疗开始前及治疗过程中应定期监测尿液分析中有无蛋白尿。尿蛋白≥2+，应进一步行24 h尿蛋白定量；尿蛋白定量≥2g/24h则建议暂停药物，待蛋白尿恢复至＜2 g/24 h后，将药物减量后继续治疗。值得注意的是，一旦发生肾病综合征，靶向药物治疗应永久终止（表7）。

6.TSH分泌抑制障碍/甲状腺功能受损

在TKIs治疗甲状腺癌的Ⅱ/Ⅲ期临床研究中，TSH水平增加是报道最多的内分泌毒性。TKIs治疗相关性腹泻引起左旋甲状腺素吸收不良继发TSH水平升高可能是原因之一。据文献报道，在甲状腺腺体完好的患者中，可能因为甲状腺毛细血管退缩、抗甲状腺过氧化物酶抗体产生、甲状腺过氧化物酶功能抑制及摄碘功能减退等继发TSH水平升高。索拉非尼治疗分化型甲状腺癌TSH水平升高的发生率高达33.3%。

在没有特殊禁忌证的情况下，对于DTC持续存在的患者，血清TSH水平必须维持低于0.1 mU/L，TSH抑制失败被认为是预后不良的因素。因此，在治疗开始前应明确基线水平，治疗过程中应定期监测，实时调整相关的辅助治疗措施。

少见但严重的不良反应

1.肝损伤

肝毒性通常表现为丙氨酸转氨酶和（或）天冬氨酸转氨酶升高，多为无症状的轻到中度升高，一般无需调整药物剂量。在索拉非尼和乐伐替尼的临床研究中，有发生急性肝损伤的少见病例报道，发生率分别为0.5%和0.4%。建议在TKIs治疗开始前进行肝功能基线检查：若基线异常，在治疗开始后的前2个月，每2周化验1次肝功能；若无基线异常，每月监测1次肝功能。

HBV感染等可能影响肝功能的其他合并症，并非TKIs治疗禁忌。当观察到G3~G4级肝毒性时建议停止使用TKIs至肝功能恢复到G0~G1级或基线水平。TKIs药物减量或停药取决于肝毒性的严重性和持续性（表8）。

2.胃肠道穿孔和非胃肠瘘形成

胃肠道穿孔和非胃肠瘘形成是抗血管生成药物的罕见不良反应，一旦出现即危及生命，在临床研究中报道的死亡率高达80%~100%。严重腹痛伴发热是胃肠道穿孔的常见首发症状。肠道憩室可能是胃肠道穿孔的危险因素，但目前尚无确切证据支持对肠道憩室进行系统筛查。非胃肠瘘形成的危险因素包括既往放疗史、手术、颈部及纵隔部位重要器官的浸润或侵犯等。

甲状腺癌患者在TKIs治疗前通常接受过多次局部处理，这会增加瘘的发生风险。因此，临床医师应该考虑在某些情况下推迟局部治疗，先进行TKIs治疗。在更少见的情况下，也有因TKIs治疗敏感肿瘤迅速退缩导致瘘的形成，这些风险是无法量化的。

3.出血

出血风险增加是VEGF/VEGFR通路抑制的直接后果。一般认为VEGF具有刺激血管内皮细胞增殖的作用，可以促进内皮细胞存活和维持血管的完整性，以保证凝血系统的正常调节作用；而抑制VEGF/VEGFR转导通路，可以降低血管内皮细胞的再生能力，使基质下的促凝血磷脂暴露和引起血小板功能障碍，从而导致出血或血栓形成。

据文献报道，抗血管生成TKIs治疗复发性甲状腺癌导致患者咯血的危险因素包括气道侵袭、病理分化差、外照射史及甲状腺切除术后但未行颈部淋巴结清扫等。出血并非TKIs治疗的绝对禁忌证。在评估是否需要终止治疗时，应当综合考虑出血部位、严重程度及TKIs治疗反应性等。

4.肾损伤

接受TKIs治疗的甲状腺癌患者发生肾功能损伤的原因，目前认为是药物治疗相关性胃肠道毒性导致的脱水和（或）低血容量问题的并发症，而非肾脏直接损害。一旦发生急性肾功能衰竭，应立即停止治疗，直至恢复至G0~G1级或基线水平。对于G4级的肾损伤，建议永久停药。

5.肺栓塞和动静脉血栓形成

肺栓塞和动静脉瘘形成的发生频率相对较低，但这两种不良反应可能导致致命性后果。对确诊的急性静脉血栓栓塞症（VTE）患者，如果血流动力学稳定，建议使用低分子量肝素（LMWH）治疗3~6个月。临床研究证实，LMWH在减少VTE事件发生方面要优于维生素K拮抗剂，但在死亡率或出血风险方面差异无统计学意义。如果临床医师评估治疗的临床获益多于并发症相关风险，TKIs则可以在LMWH治疗期间维持使用。

其他不良反应

1.骨髓毒性

与化疗相比，TKIs骨髓毒性发生率低。G1~G2级的血液学毒性一般无需调整TKIs剂量。G3~G4级嗜中性粒细胞减少和血小板减少，以及G4级贫血在发生的第1次或第2次即需调整TKIs治疗剂量。

2.低钙血症

与其他恶性肿瘤相比，DTC患者，尤其是伴有甲状旁腺功能减退的DTC患者，更易发生钙代谢异常。接受索拉非尼治疗的患者中有1/5发生G1~G2级低钙血症，严重的G4级低钙血症发生率为3%~4%。乐伐替尼引起的低钙血症的发生率较低，为6.9%。严重低钙血症应纠正，以防止QT间期延长或尖端扭转性室性心动过速等心脏并发症的发生。

3.关节痛和肌痛

甲状腺癌治疗使用的大多数TKIs都可导致关节痛。在索拉非尼Ⅱ期临床研究中，G3级及以上的关节痛发生率最高，达8.8%。乐伐替尼引起的所有等级关节痛的发生率为18.0%。各药物引起的肌痛的发生率类似。

索拉非尼治疗引起的相关肌痉挛的发生率为8.8%，卡博替尼为12.1%，舒尼替尼为43.0%。在诊断药物相关性关节痛和肌痛前，必须除外骨关节炎、原发性肌肉疾病、纤维肌痛和风湿性疾病等。肌痛也可能是由电解质紊乱，特别是低镁血症、低钾血症和低钙血症等所诱发。严重的关节痛和肌痛可以通过药物减量或中断治疗来控制。如果上述不良反应持续存在，可以考虑使用低剂量的皮质类固醇。

小结

在对RAIR-DTC进行靶向治疗之前，首先应当对患者进行基线危险因素的评估与干预：

①全面评估患者是否存在某些可能导致靶向治疗不良反应发生风险升高的危险因素，权衡治疗利弊，确立个体化的治疗方案；

②控制患者的合并症，如高血压等。其次，应该让患者及患者家属知晓潜在不良反应，告知患者需要及时就诊的临床表现，同时进行心理辅导，减轻患者的心理负担。

治疗过程中应密切监测，一旦出现不良反应即按照NCI-CTCAE标准进行评估及分级，并提供快速且有效的支持措施，将不良反应的风险及严重程度降至最低。对于复杂的不良反应，建议多学科会诊。如果不良反应程度较轻，重要器官功能良好，应尽可能维持靶向药物的应用，以获得靶向药物的最大暴露，从而获得最大疗效，最终实现患者生存获益；如果出现G3~G4级不良反应，或重要器官受损，应及时停药或减量，待不良反应消失或减弱后再从低剂量开始或重新开始用药，以保证治疗安全。

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