发现 B 细胞 GPR55 信号通路能成为动脉粥样硬化新的治疗靶点

德国慕里黑路德维希-马克西米连大学（ludwig maximilian university of Munich, LMU) 研究人员发现了一种参与免

疫细胞调节的蛋白质，可以抑制动脉粥样硬化的发展。他们的研究发表在《自然·心血管研究》（ Nature 

Cardiovascular Research.）上。

与动脉粥样硬化相关的心血管疾病是全世界死亡的主要原因。在患者体内，身体会在动脉内壁沉积胆固醇酯和其他脂肪

。这会导致斑块积聚，从而强烈限制血液流动，因此损害器官的氧气供应。一段时间以来，研究人员已经知道动脉粥样

硬化会发生慢性炎症过程。

一种称为 B 细胞的白细胞似乎在适应性免疫反应中发挥重要作用。B 细胞通过抗体媒介具有保护和破坏作用。换句话说

，它们可以促进或抑制动脉粥样硬化。但是身体究竟是如何调节这些过程中的哪些过程起作用的呢？

由心血管预防研究所 (IPEK) 的 Sabine Steffens 教授领导的研究人员现已鉴定出一种蛋白质，该蛋白质在控制动脉粥

样硬化的适应性免疫反应中起着至关重要的作用。科学家们认为这种蛋白质可能适合作为创新疗法的靶标。

Steffens 在概述她的研究项目目标时指出：我们希望更好地了解 B 细胞是如何影响动脉粥样硬化疾病的，我们的长期

目标是开发以 B 细胞为中心的新型疗法来治疗这种危及生命的疾病。她对受体 GPR55 特别感兴趣，它能将化学信号从

细胞外部传递到细胞内部。

小鼠脾脏中的 B 细胞大量产生这种分子。在他们的研究中，科学家们调查了动脉硬化的小鼠模型。如果老鼠接受了触发

动脉粥样硬化的特殊食物，受体在一个月后就会上调，也就是说，在疾病的早期阶段。与野生型相比，无法产生 GPR55 

的小鼠出现了更大的动脉粥样硬化斑块。在这些小鼠中，B 细胞在没有GPR55的情况下过度激活，炎症过程相应地促进。

当研究人员研究人类动脉粥样硬化斑块时，他们发现与稳定斑块相比，不稳定斑块中存在较少的受体，引发中风的风险

较高。

研究者报告指出：这一发现表明蛋白质的表达在疾病过程中发生了变化。

研究者还指出：我们的研究结果指出了 B 细胞 GPR55 信号通路在动脉粥样硬化中的保护作用，这与人类病理生理学有

潜在的相关性。GPR55 能成为新疗法的起点，小分子能否成功应用作为活性成分刺激 GPR5 5的形成，还有待进一步的研

究来确定。

附该研究相关背景信息；

与动脉粥样硬化相关的心血管疾病是全世界死亡的主要原因。动脉粥样硬化是一种慢性多因素疾病，涉及我们免疫系统

的两个方面：先天免疫和适应性免疫。单细胞测序和质谱流式细胞术等分析方法的最新进展加深了我们对动脉粥样硬化

病变内细胞异质性的认识，支持 B 淋巴细胞在疾病病理生理学中的相关性。

B 细胞在动脉粥样硬化中的多种亚群特异性功能在过去几年中得到了描述，报告了促动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化的

特性。例如，B1a 细胞被认为是自然产生的 IgM 抗体的主要生产者，无需抗原介导的诱导。

这些抗体识别存在于脂蛋白颗粒和凋亡细胞上的氧化特异性表位 (OSE)，从而限制动脉粥样硬化斑块的进展。

B2 谱系可分为边缘区 (MZ) 和滤泡 (FO) 细胞。MZ 细胞位于脾脏红髓边界以扫描血液中的循环抗原，而 FO 细胞与 T 

滤泡辅助 (Tfh) 细胞相互作用以启动生发中心 (GC) 反应。

这在 B 细胞成熟的最后阶段达到高潮，这涉及分泌低抗体水平的浆母细胞的快速增殖、B 细胞受体 (BCR) 区域的体细

胞超突变以及高抗原亲和力克隆的选择以最终分化为长寿脾浆细胞（PC）。

PC 具有很高的蛋白质合成能力并分泌大量抗体进入循环，这取决于一组转录因子，包括 PR 结构域锌指蛋白 1 

(BLIMP1)、干扰素调节因子 4 (IRF4) 和 X-box 结合蛋白1 (XBP1)。各种同种型（包括 IgG）的抗原特异性抗体是通过

高亲和力 B 细胞克隆的类别转换产生的。

在动脉粥样硬化的背景下，据报道 IgG 与氧化低密度脂蛋白 (oxLDL) 形成免疫复合物并促进巨噬细胞炎症反应。动脉

粥样硬化相关抗体库的高通量单细胞分析最近发现了针对线粒体脱氢酶的抗动脉粥样硬化保护性抗 ALDH4A1 自身抗体。

MZ B 细胞已被证明可以负向控制促动脉粥样硬化 Tfh 对高胆固醇血症的反应，这强调了动脉粥样硬化中 B 细胞亚群特

异性功能和自身抗体的复杂性。

B 细胞激活涉及抗原与 BCR 的结合，BCR 是膜结合的免疫球蛋白，每个克隆都表达独特的表位结合位点。BCR 与 B 细

胞表面的其他受体形成信号复合物，其中包括 C 型蛋白酪氨酸磷酸酶受体（PTPRC，也称为 B220）。

GPR55 是一种 G 蛋白偶联孤儿受体，由各种白细胞亚群表达，包括 B 细胞和 T 细胞，还有自然杀伤细胞、单核细胞、

巨噬细胞和中性粒细胞。根据小鼠免疫细胞转录组学数据，GPR55在脾脏 PC 中高表达，在较低程度上在 MZ B 细胞中表

达。

迄今为止鉴定的最有效的内源性 GPR55 配体是 LPI，它由含 1 (DDHD1) 的磷脂酶 DDHD 结构域酶合成。在脾脏中，这

种酶主要由常规 CD4 +和 CD8 +树突细胞以及红髓巨噬细胞表达。GPR55 的免疫功能已在肠道淋巴器官中的 γδT 细胞

中得到描述，其中 Gpr55 缺乏或短期拮抗剂治疗可保护小鼠免受非甾体抗炎药诱导的肠道通透性增加。

在 THP1 衍生的巨噬细胞中，GPR55 刺激促进了 oxLDL 的积累并阻止了胆固醇外流，而 GPR55 拮抗作用抵消了这些影

响。在主动脉内皮细胞中，用 CID16020046 拮抗 GPR55 可以防止 oxLDL 诱导的炎症应激。

用 CID16020046 对易发生动脉粥样硬化的载脂蛋白 E 缺陷 ( Apoe -/- ) 小鼠进行体内治疗可减少嗜中性粒细胞募集

和斑块浸润，而未检测到对斑块大小的影响。然而，迄今为止尚未研究 GPR55 在调节动脉粥样硬化背景下的适应性 B 

细胞反应中的作用。

使用全局 Gpr55 敲除小鼠模型、B 细胞特异性缺失和过继转移实验，该研究团队在此报告 GPR55 在 B 细胞区室中发挥

多效性作用，这对动脉粥样硬化具有至关重要的影响。

他们的研究结果提供了对体液免疫的复杂调节的进一步洞察，并且可能具有超越动脉粥样硬化的更广泛的相关性，例如

自身免疫性疾病。

原文图1: GPR55 信号在动脉粥样硬化中的调节和作用。

原文图5: B 细胞特异性 Gpr55 缺乏对高胆固醇血症中动脉粥样硬化斑块发展和 B 细胞反应的影响。