原创 功能神经外科治疗帕金森病的历史
2021年06月11日 【健康号】 吴曦     阅读 8246

功能神经外科治疗帕金森病的历史

近年来,功能神经外科治疗帕金森病的主要方法已经由脑深部核团毁损术转变为脑深部电刺激术,其具有科技含量高、风险低、疗效好等特点。但是这一技术的成形并不像孙悟空从仙石中蹦出来这样横空出世,而是承载了一百多年来各国功能神经外科专家的不懈努力。本文简要梳理了功能神经外科治疗帕金森病的发展和演变过程,希望广大帕金森病病友能够体会治疗方法进展的艰辛,理解目前治疗方法存在的历史局限,充满希望的继续与帕金森病做斗争。

 

功能神经外科治疗帕金森病的历史大致可分为两个阶段(共三个时期),第一阶段是1890-1947年间的开放性功能神经外科,也是第一个时期。第二阶段是1947年至今的立体定向(也称闭合性)功能神经外科,其中以1969年左旋多巴问世为节点再分为两个时期,既“左旋多巴问世前期”和“左旋多巴问世后功能神经外科的回归”。

 

一、开放性功能神经外科阶段

 

人体运动的控制,需要在皮质脊髓束(椎体系,从运动皮质直接发出指令到达脊髓)和其他神经环路(也称锥体外系,发挥整合体感、位置觉、听觉、视觉、小脑等传来的信息的作用,对椎体系进行反馈和调节)的协同作用之下,才能做到平顺自如。这些研究成果是在20世纪80年代才逐渐认识的。时至今日我们仅认识了帕金森病累及锥体外系中的几条神经通路,还不足以全部解释帕金森病的所有疑问,更多的研究仍然在探索之中。因此100多年前的神经内、外科医生,都不知道帕金森病的受累神经通路所在,此时的手术完全是处于“盲人摸象”的阶段。由于当时还没有立体定向技术,所以不得不通过开放性手术,切除覆盖在目标脑结构表面的神经组织才能到达预期的目标。导致即使手术确实可以改善部分帕金森病症状,但是由于手术创伤大,患者会遗留各种神经功能的障碍。

 

1.1早期的探索及对皮质脊髓束的尝试

 

最早的尝试是由英国伦敦的Horsley于1890年在著名的《英国医学期刊》杂志上报道的运动皮层切除技术,1912年法国的Leriche也报道了相似的皮层热凝治疗技术,但是效果并不是那么好。而那个时期的更多学者,还在尝试从脊髓入手治疗帕金森病。1911年Foerster认为切除了双侧颈髓的神经后根可以轻微改善手臂的功能,但是其他医生却无法重复这一手术的效果,与之相似的其他各类颈髓部分性选择性切除手术,也都效果不佳。但是医生们并没有止步,随着对皮质脊髓束认识的逐渐加深,他们对运动皮层和皮质脊髓束的干预进入了高峰。

 

1939年Bucy和Case切除了一位外伤后遗症患者的静止性震颤和意向性震颤患者的运动皮层,改善了他的震颤症状,患者仅残留有轻偏瘫。虽然这位患者不是帕金森病,但是却启发了其他神经外科医生。其后,一些医生开展了针对运动皮层的各种手术,如皮层电凝、皮层切除、皮层下切断等等治疗方法。但是到了20世纪50年代,对运动皮层的干预被彻底否定了,因为虽然患者的震颤症状获得了一些改善,但是对于少动和僵硬的治疗效果几乎没有,患者术后的生活质量没有改善,而且手术并发症还比较高。随后,医生们又展开了对皮质脊髓束的其他位置的探索。切断位于中脑的大脑脚可以抑制部分震颤,但是却引起患者出现偏瘫,这一结果自然是患者无法接受的。切断位于脊髓腹侧的皮质脊髓束也可以改善患者单侧肢体的震颤与僵直症状,但这会导致患者出现尿潴留、对侧肢体偏瘫、痛温觉减退、手术侧肩部疼痛等并发症。于是医生们意识到,皮质脊髓束不是合适的手术靶点。

 

1.2对锥体外系的干预

 

1939年Meyers第一次经脑室入路对右侧基底节内的尾状核头进行切除,获得了比较良好的结果,但是由于他后来无法复制自己切除尾状核头带来的治疗效果,所以他系统性选择性的切除某些椎体外系的特定结构,如内囊前肢、离苍白球纤维等。12年后,他发表了对38名患者随访2年的手术结果,发现切除离苍白球纤维治疗震颤、僵硬症状效果最好。虽然这种手术有效率达到60%,但是死亡率达到15.7%,所以该手术无法推广,但是从此之后,苍白球就进入了医生们的视野。

 

到了1950年代,苍白球和豆状核袢仍然是功能神经外科医生的首选,不同的手术入路切除苍白球,甚至结扎脉络膜前动脉导致苍白球梗死,都可以改善运动症状,其中切除苍白球内侧部可以改善65%的震颤和僵直,而死亡率降低到7.5%。遗憾的是,因为手术具有较高的残死率,这类手术最终还是被放弃了。但是这些研究结果奠定了苍白球内侧部及离苍白球纤维,成为其后立体定向功能神经外科的治疗靶点,苍白球内侧部在几十年后逐步成为了立体定向毁损手术与脑深部电刺激手术的重要靶点。

 

二、立体定向(闭合性)功能神经外科

 

2.1左旋多巴出现前的立体定向功能神经外科(1947-1969)

 

由于开放性功能神经外科手术具有较高的残死率,医生希望能在非直视下、微创性的对脑深部的靶点进行治疗,这需要使用立体定向技术(只在颅骨上钻一个小洞即可)。立体定向技术起源较早,是1906年Clarke和Horsley在研究猴子小脑核团和结构时发明的实验装置,这个Horsley就是前文提到的1890年第一个做功能神经外科手术治疗帕金森病的那个医生(图1)。到了1920年左右,针对患者的立体定向仪问世了,但是由于当时没有立体定向脑图谱,无法在患者身上进行定位,也就无法使用立体定向仪。

1.Victor A.H. Horsley和他发明的立体定向仪

但对于脑图谱的研究其实早在1889年就开始了,其雏形是沙俄帝国的Zernow研发的“脑域测定器”,这种设备进一步发展成为“脑形图”,可以用来帮助医生定位皮层脓肿和肿瘤囊腔。但是随着苏联红色革命的兴起,这一技术竟然被遗忘了。直到1952年,美国的Spiegel 和Wycis(图2)第一次使用立体定向脑图谱,运用了改良过的Clarke-Horsley定向仪在患者身上开展了立体定向手术。这类手术主要是通过射频消融或冷冻达到对核团的毁损效果,因此也称毁损术。这一技术很快在世界范围内被广泛应用,进入立体定向功能神经外科的时代。

2:Ernst A.Spiegel(左)和Henry T. Wycis(中),他们进行第一次立体定向手术(右)。

这时苍白球内侧部及离苍白球纤维再次被选作立体定向手术的靶点。但是很快,医生们发现针对离苍白球纤维毁损治疗的效果并不理想,而针对苍白球内侧部的毁损却能显著改善震颤、僵直等运动症状。遗憾的是苍白球内侧部并没有立即成为最被接受的靶点。因为在这期间,Hassler和Riechert对丘脑进行了很好的解剖研究,尝试了丘脑腹外侧核团腹嘴前核(Voa)腹嘴后核(Vop)毁损术,发现对患者震颤和僵直的改善效果很好,而并发症较少。Hassler提出的丘脑分区法到现在依然在使用中。1958年在Cooper 和Bravo发现丘脑毁损术的效果好于苍白球,从而使丘脑毁损术在那个时代逐渐替代了苍白球。

 

在这个时间段内,第一次开展立体定向手术的那位Spiegel教授还做了一些非常重要的工作。他尝试了使用微小的毁损,逐步探索对丘脑底核及其周围的离苍白球纤维和红核丘脑束进行干预,他的发现使得丘脑底核后来成为与苍白球内侧部同样重要的靶点。

 

2.2左旋多巴时代(1969年后)

 

2.2.1毁损术的回归

 

正当立体定向毁损术治疗帕金森病技术开始快速推广时,1969年左旋多巴问世了,其神奇的治疗效果一度让医生认为帕金森病可以从此治愈,这也导致大量的立体定向功能神经外科手术随即消失。但是功能神经外科技术的发展并没有停滞,随着1972年CT和1985年磁共振的问世,脑组织内部结构由不可见变为影像学可见,立体定向功能外科精确性进一步增高,随着微电极记录设备和宏电极刺激的出现,神经调控疗法和DBS治疗疼痛、癫痫、活检、其他运动障碍疾病,成为了立体定向功能神经外科的主要工作内容,这为后来脑深部电刺激手术的发展做足了技术储备。到了1970年代中期,随着左旋多巴长期使用后的各种缺点(异动症、药物引起的精神症状、症状波动)被逐渐认识,丘脑的立体定向手术又开始快速的回归。因为药物也不影响手术的效果,丘脑毁损手术也不影响左旋多巴的治疗效果,甚至还可以抑制药物引起的异动症。

 

到了1985年,Laitinen转而以1960年代Leksell等瑞典专家使用的内侧苍白球的腹后部作为靶点,治疗不那么适合丘脑毁损的患者,结果却获得了非常好的效果:使81%的患者的震颤完全消失,僵硬和少动改善了92%,并且抑制了药物引起的异动症和痛性肌张力障碍。该研究发表在1992年的美国《神经外科杂志》上,引起了全球关于苍白球内侧部毁损手术的热潮。此后Leksell教授(图3)发明改进的Leksell牌立体定向仪也成为世界上使用最广泛的定向仪之一。有道是理论指导实践、实践修正理论,临床实践需要理论支持才能走的更远更好,恰恰在这个时期,Delong等专家通过一系列解剖和神经生理研究很好显示了苍白球和丘脑底核对于帕金森病运动症状、正常人运动的控制与调节机制。这些临床研究和基础研究极大的推动了毁损术治疗帕金森病的发展。由于双侧的丘脑毁损很容易出现吞咽和语言的障碍,所以一般只应用于一侧。而另一侧就得不到很好的症状控制。

3:Lars Leksell教授

2.2.3脑深部电刺激术(Deep Brain Stimulation, DBS)

 

DBS的产生正是源自于毁损术。在做毁损手术时,将用于微电极记录的电极置入预定靶点核团上方,一边记录神经放电信号一边逐渐深入,根据放电信号选择最佳靶点位置,然后将用于微电极刺激和凝固的电极插入最佳靶点,给予从低频到高频的电刺激。若对侧上肢肌肉、眼前光感等情况出现,则提示电极靠近靶点周围其他重要结构,需要调整位置。若电刺激没有出现副作用,在毁损部位进行一定温度的高频热凝若干秒,造成核团神经功能的毁损。法国著名功能神经外科专家Benabid在进行丘脑腹中间核(Vim)毁损的时候,给予微电极高频电刺激,发现电刺激可以起到治疗震颤的效果。受到这一现象的启发后,1987年Benabid在丘脑腹中间核植入DBS治疗特发性震颤,取得了与毁损术相似的神奇效果,几乎可以完全抑制帕金森病和特发性震颤患者的震颤症状,而无毁损类似的并发症,1991年《柳叶刀》杂志刊登了这一疗法的长期疗效,结果十分振奋人心。Benabid在1993年还首次报道了在丘脑底核植入DBS治疗帕金森病的神奇效果,而苍白球内侧部DBS的症状控制效果也非常显著。1998年,Limousin在《新英格兰医学》杂志发表的丘脑底核DBS治疗帕金森病的研究显示,其可以改善60%左右的运动症状并抑制药物引起的异动症,而Kumar在《神经病学》杂志发表相似的临床研究显示出丘脑底核DBS的疗效与Limousin的差不多。美国食品药品管理局遂于1998年批准了丘脑的DBS治疗特发性震颤和帕金森病的震颤。到了2003年,Krack在《新英格兰医学》杂志发表了第一篇关于丘脑底核DBS术后5年的长期随访结果,显示5年时仍能获得50%的运动症状改善。美国FDA于2003年批准了丘脑底核和苍白球内侧部DBS植入治疗帕金森病的疗法。2006年Deuschl在《新英格兰医学》杂志的研究显示,丘脑底核DBS对于帕金森病中晚期伴有左旋多巴引起的运动并发症的患者,比单纯药物治疗有着明显的优势。

 

丘脑底核和苍白球内侧部哪个靶点更好呢?1999年Burchiel在《神经外科》杂志上发表了对比丘脑底核和苍白球内侧部植入DBS的效果,发现运动症状改善相差不多。2001年《新英格兰医学》杂志发表的一项研究显示,在运动症状改善方面丘脑底核的效果要优于苍白球内侧部(49% 比37%)。2005年,《神经病学档案》杂志的研究显示,丘脑底核DBS在认知和行为方面的并发症略高于苍白球内侧部。2009年Okun在《神经病学年鉴》发表研究认为,丘脑底核DBS和苍白球内侧部DBS在情绪和认知方面没有明显差别。2010年Follett在《新英格兰医学》杂志上发表的大样本研究显示,丘脑底核和苍白球内侧部在运动症状改善方面相差不多。Odekerken于2013年在《柳叶刀神经病学》和2015《神经病学》杂志分别发表的研究结果显示,丘脑底核(46%)比苍白球内侧部(26%)可以更好的改善运动症状,在非运动症状和精神症状改善方面有着细微的差异。虽然这两个靶点并没有就此分出高下,但是功能神经外科专家却根据这些研究发现了他们各自的特点和适合的患者,未来的研究仍将继续。

 

鉴于Benabid在DBS治疗帕金森病方面的突出贡献,以及Delong在基底节神经环路研究方面的突出贡献,他们俩2014年同时获得有诺贝尔奖风向标之称的拉斯克奖(图4)。

4:Alim-louisBenabid(左)和Mahlon Delong(右)。

时至今日,DBS治疗帕金森病在全球已经治疗了超过10000例患者,无论是丘脑底核还是白球内侧部植入DBS,都能够长期改善患者的震颤、僵直、少动症状,但遗憾的是目前都无法有效改善术后长期的帕金森病轴性症状,如步态障碍、吞咽困难、语言障碍、平衡障碍等。相信随着神经科学对于帕金森病发病机制的不断探索,未来功能神经外科对帕金森病的治疗工具和方法也会不断更新,效果将会越来越好。

作者:

上海长海医院神经外科副主任医师、副教授吴曦


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