原创 支原体感染转不了阴怎么办
2024年10月30日 【健康号】 王智刚     阅读 492

       近期临床上碰到多例有症状或者无症状的支原体感染患者,多种抗生素轮番治疗后就是支原体不能转阴。这个其实就是难治性肺炎支原体感染,如果是肺炎,就是难治性肺炎支原体肺炎。
肺炎支原体(Mycoplasmapneumoniae,MP)是中国社区获得性肺炎中最常见的病原体之一。肺炎支原体肺炎(Mycoplasmalpneumoniaepneumonia,MPP),尤其在5岁及以上的儿童中具有较高的发病率。据文献报道,MPP每隔3~7年会出现一次流行高峰。然而,难治性肺炎支原体肺炎(refractoryMycoplasmapneumoniaepneumonia,RMPP)是一种较为严重的MPP形式,其特征是患者在感染肺炎支原体后,即使经过7天及以上的大环内酯类抗菌药物正规治疗,仍然持续发热,临床征象及肺部影像学所见加重,并可能出现肺外并发症,如脑炎、心肌炎、血小板减少症、溶血性贫血和荨麻疹等,这些都可能导致多器官功能衰竭的危象。特别是在2023年新型冠状病毒感染大流行之后,中国出现了大规模的MPP暴发,导致大量的大环内酯类耐药肺炎支原体肺炎病例,从而增加了RMPP患者的住院治疗需求,给医疗资源带来了巨大的压力。RMPP的发病机制复杂,免疫机制在其发生和发展中起关键作用。
        一、难治性肺炎支原体肺炎的免疫机制
1.免疫应答失衡
RMPP患者在感染MP后,常表现出强烈的免疫应答,但这种免疫应答可能并不完全有效对抗MP感染。过度的免疫应答可能导致肺部组织的进一步损伤。研究表明,RMPP患儿的细胞因子反应和免疫应答常更强烈,这可能与MP感染后机体产生的多种细胞因子有关。
2.细胞因子的作用
MP感染后,可诱导机体产生多种细胞因子,如肿瘤坏死因子﹣α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)、白介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、IL-10、IL-12等。这些细胞因子在免疫反应中起关键作用,但过度产生可能导致免疫炎症的过度激活,进而加重肺部损伤。有研究显示,RMPP患者的细胞因子水平较普通MPP患者明显升高。
3.T细胞免疫应答
T细胞在RMPP的免疫应答中起到重要作用。MP感染后,CD4⁺辅助性T细胞被激活,并分泌多种细胞因子,协助巨噬细胞和B细胞的活化与增殖。然而,在RMPP中,Thl细胞介导的免疫反应减弱,Th2细胞介导的免疫反应增强,导致对MP的清除效率降低。
4.B细胞免疫应答
B细胞通过产生特异性抗体来中和MP,对MP的清除起关键作用。然而,在RMPP中,B细胞的应答可能受到抑制或抗体产生不足,导致对MP的清除效果不佳。
5.免疫炎症
免疫炎症是RMPP的重要病理过程。MP感染后,机体内的免疫细胞被激活,释放大量炎症介质,导致肺部炎症反应的持续和加重。这种免疫炎症的过度激活可能导致肺部组织的坏死和纤维化。
6.MP耐药与免疫应答
中国大环内酯类抗生素耐药较普遍,可能也是RMPP发病的重要原因之一。MP对大环内酯类抗生素的耐药可能导致治疗效果不佳,使MP在体内持续存在,进一步刺激机体产生强烈的免疫应答。通过外周血单个核细胞(peripheralbloodmononuclearcell,PBMC)单细胞转录组测序发现了RMPP患者固有免疫系统中干扰素反应的失调,单核细胞的多个基因表达发生变化,如SOCS3和S-100家族蛋白的上调,表现出髓样来源的抑制细胞(myeloid-derivedsuppressorcell,MDSC)样状态,巨噬细胞表型和抗原提呈能力的改变阻碍了适应性免疫反应的激活。
         二、难治性肺炎支原体肺炎的临床特征
1.临床表现
儿童和青少年是 MPP 的主要受累群体。年龄较小的儿童由于肺部功能和对 MP 的免疫反应尚未完全成熟,更容易发展为 RMPP ,呈现低龄化的发展趋势。 RMPP 与重症肺炎支原体肺炎( severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia , SMPP )的区别在于, SMPP 主要关注疾病的严重程度,而 RMPP 强调即使在合理治疗后,病情也仍无改善甚至继续恶化的情况,因此 RMPP 的重点在于治疗效果的评估。
2.影像学表现 
MPP 患者的早期肺部体征可能不明显,且与症状及影像学表现不完全一致。因此,在临床上,若怀疑 MPP ,则建议及时进行胸部影像学检查。影像学表现多样, X 线检查可能显示点状或小斑片状浸润影、间质性改变、节段性或大叶性实质浸润影,以及单纯的肺门淋巴结肿大。胸部 CT 检查可能揭示肺部病灶范围扩大、密度增高、胸腔积液,甚至坏死性肺炎和肺脓肿。常见表现包括结节状或小斑片状影、磨玻璃影、马赛克征、支气管充气征、支气管扩张和胸腔积液等。初步入院时临床症状不严重的 MPP 患儿,可能仅进行了 X 线检查。若抗感染治疗效果不佳,临床表现未见改善甚至加重,则应考虑进展为难治性 MPP 的可能性,并尽早进行胸部 CT 检查。这样的检查可能有助于及时发现肺部病变的进展,从而调整治疗方案,加快治愈进程。
         三、难治性肺炎支原体肺炎的治疗
1.一般治疗
一般治疗措施主要包括保持呼吸道通畅、维持水电解质平衡、提供营养支持等。这些措施的目的是提高患者的整体状况,为后续治疗打下基础。根据患者情况,适当给予氧疗,酌情使用镇咳药物,应用祛痰药物,并可采用机械排痰、叩击排痰等物理治疗手段。
2.抗菌药物的治疗
(1)大环内酯类抗生素:大环内酯类抗生素是 MPP 的初始治疗首选,常用药物包括红霉素阿奇霉素克拉霉素等。这类药物主要通过抑制支原体蛋白质的合成来达到抗菌的目的。然而,近年来抗生素的滥用,导致大环内酯类抗生素耐药性增加,从而使大量患者发展为 RMPP 。在治疗过程中,如果患者出现明显的炎症指标(如白细胞计数、 C 反应蛋白、乳酸脱氢酶、 IL -6、 IL -8)升高,或合并肺脓肿、脓胸、胸腔积液等情况,应考虑存在混合感染,并评估药物疗效,及时联合用药,给予经验性抗菌治疗。
(2)新型四环素类抗生素:新型四环素类抗生素,如多西环素和米诺环素,主要用于治疗耐药的 MPP ,或可疑及确诊为 MP 耐药的 RMPP 。这类药物通过抑制细菌蛋白质的合成来发挥抗菌作用。需要注意的是,这类药物仅适用于8岁以上儿童,因为它们可能导致牙齿发黄或牙釉质发育不良。8岁以下儿童,应用时需要充分评估利弊,酌情使用。
(3)喹诺酮类抗菌药物:如左氧氟沙星盐酸莫西沙星,主要用于治疗耐药的 MPP ,也可用于可疑及确诊为 MP 耐药的 RMPP 。它们通过抑制细菌 DNA 复制和转录来发挥抗菌作用,疗效确切。然而,这类药物适用于18岁以上人群,因为它们存在使幼年动物软骨损伤和人类肌腱断裂的风险。18岁以下儿童,使用喹诺酮类抗菌药物属于超说明书用药,应充分告知并评估利弊。
3.免疫治疗
(1)糖皮质激素: MP 感染可引起免疫应答紊乱,进而导致肺部损伤加重。糖皮质激素通过有效抑制炎症反应和减轻组织损伤来发挥作用,特别是在存在肺外并发症时。早期应用糖皮质激素可能有效改善病情、延缓病情进展,减少闭塞性支气管炎的发生,并改善预后。然而,糖皮质激素的用药剂量、用药时机和治疗疗程存在争议,考虑糖皮质激素可能引起的免疫抑制和骨骼发育不良反应,因此在用药时需特别注意安全性,以减少副作用。
(2)丙种球蛋白:丙种球蛋白主要适用于对激素治疗不敏感或存在激素禁忌证的 RMPP 患者,以及合并肺外并发症的患者。它作为激素的替代药物,通过 IgG 等多效价抗体产生抗原抗体复合物,阻止病原体损害,抑制细胞因子和炎性反应因子作用,减轻患者免疫损害,提高机体抗感染能力,发挥免疫替代和免疫调节的双重作用。但丙种球蛋白价格较高,且作为血液制品,存在传播血液疾病的风险,因此在使用时应综合考虑。
(3)免疫调节剂:常用的免疫调节剂包括匹多莫德胸腺五肽和脾氨肽。这些药物通过调节机体的免疫功能来发挥作用,加快 T 细胞增殖,加强脏器免疫功能,并对免疫功能起到双向调节作用。
4.支气管镜下治疗
在RMPP的治疗中,传统上以药物治疗为主。然而,随着支气管镜技术的推广和普及,支气管镜下治疗显示出显著成效。影像学检查怀疑有黏液栓阻塞和塑形性支气管炎的重症患儿,应尽早进行治疗。常见的镜下治疗包括肺泡灌洗、负压吸引、活检钳(或异物钳)、冷冻、刷检等。通过支气管镜下治疗,可以有效清理患者呼吸道内的黏液栓,加快清除MP及细胞因子,明显改善支气管阻塞现象。肺泡灌洗后的送检可以明确病原学,实现精准的抗感染治疗,显著提高患者预后,缩短疗程,甚至挽救患者生命。这种治疗方式直接有效,治疗效果显著。
5.抗凝治疗    在高热、炎症因子释放和血液呈高凝状态的情况下,重症患者可能出现D﹣二聚体水平明显升高,即使没有肺栓塞的临床表现,也可以考虑进行预防性抗凝治疗。
6.混合感染的治疗      MP感染由于其病程较长,容易合并其他病原体感染。患者通常先感染MP,后期可能合并其他病原菌,从而加重病情。因此,应及时明确病原体,及时给予抗细菌、抗病毒及抗真菌治疗。
7、中药辨证论治治疗,有利于纠正患者的免疫应答失衡,加快清除MP及细胞因子,促进Thl细胞介导的免疫反应增强,促进B细胞的免疫应答。

RMPP的发病率逐渐升高。RMPP的免疫机制与免疫应答失衡、细胞因子的作用、T细胞免疫应答、B细胞免疫应答、免疫炎症、MP耐药与免疫应答等因素有关。然而,对RMPP的免疫机制和治疗仍需进一步研究和探讨。在RMPP的免疫机制和治疗中,免疫引起的肺损害和免疫炎性反应是关键的发病机制,而且即使没有临床不适症状,即使目前没有支原体肺炎,即使暂时没有支原体对脏器的损害,如果长期支原体携带感染状态,持续存在的免疫失调及损伤也是需要高度重视的。临床治疗方法包括抗生素、糖皮质激素、丙种球蛋白、免疫调节剂治疗及支气管镜下治疗,但这些治疗方法尚未形成统一标准,而且疗效未取得较好的循证结论。
RMPP的治疗仍然是临床上的难点,应根据患者具体情况和严重程度进行个体化治疗。具体治疗方法有待进一步讨论和研究。

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王智刚
主任医师/教授
常州市第一人民医院
呼吸内科
中西医整合治疗呼吸疾病(间质性肺炎、肺纤维化、肺炎、肺结节、支气管扩张病变、支气管哮喘、慢... 更多
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