【重离子治癌咨讯速递】（12.2）胰腺癌的碳离子治疗（通俗版）

甘肃省武威医学科学院 2020-07-05张雁山译自日本NIRS公开发表资料

摘要：

胰腺癌是第五大癌症死亡原因，被认为是日本最致命的癌症之一。以往认为手术切除是唯一有效的治疗方法。但即使行根治性切除术，该病仍常复发，5年生存率低于20%。化疗或放化疗是不可切除胰腺癌的标准治疗方法。然而，由于胰腺癌经常对化疗和放疗产生耐药性，局部控制和生存率非常低。

我们进行了一期/二期临床试验，使用碳离子放射治疗(用于可手术的局部晚期胰腺癌患者)。这是在术前行8次碳离子治疗，治疗时间2周，发现有良好的耐受性，并有良好的局部控制和生存率。碳离子治疗局部晚期胰腺癌患者也有良好的耐受性，同时给予最高剂量的吉西他滨(1000mg /m2)，有良好的生存率。

在本章中，我们讨论目前的治疗方法和碳离子放射治疗胰腺癌在国家放射科学研究所的结果。

关键词：碳离子•胰腺癌•辐射

1.1导言

在日本，每年有超过26000人死于胰腺癌，而且这个数字还在继续增加。胰腺癌也是第五大癌症死亡原因，被认为是日本最致命的癌症之一。手术切除是唯一有效的治疗方法。然而，只有一小部分患者(10 - 20%)在诊断时由于没有局部进展或转移性扩散而适合手术切除。然而即使行根治性切除术，该病仍常复发，5年生存率低于20%。在肿瘤不能切除的情况下，化疗和放化疗是的标准治疗。然而，由于胰腺癌通常对这两种治疗方法都有耐药性，因此局部控制率非常低。近年来，随着新型抗癌药物的开发，更先进的放疗技术也被引入。然而，这些治疗仍然不能提供令人满意的结果，在大多数情况下，中位生存仍然只有大约10个月。

1.2碳离子放射治疗

使用Eppendorf极谱针电极系统测量了胰腺肿瘤中有氧浓度，发现与邻近正常胰腺氧浓度相比，所有肿瘤都显示出明显的缺氧。低氧的癌细胞比暴露在正常氧水平下的癌细胞有2-3倍的化疗及放疗的抵抗力。肿瘤缺氧已被证明是放化疗后局部治疗失败的主要生物学原因。而碳离子放射治疗时，无论是低氧的癌细胞和正常氧的癌细胸的辐射敏感性几乎相同。碳离子在杀死缺氧细胞方面更有效。此外，尽管胰腺癌干细胞已被证明对常规化疗和放疗[9]具有耐药性，但碳离子束对这种细胞的杀伤效果更强。这可能是由于碳离子放疗比x射线更能破环DNA。碳离子束也比传统的放射方法更安全。在胰腺的主要动脉周围有复杂的神经丛结构，这是大部分局部复发的部位。因此，即使这些部位靠近对辐射敏感的器官，如胃、十二指肠和脊髓，也需要进行放射治疗。重离子束具有独特的深度-剂量曲线，这为安全地向肿瘤输送生物有效剂量提供了潜在的优势，同时保留了这些器官。

1.3日本国家放射科学研究所的胰腺癌试验

2000年，我们开始了一项I/II期临床试验，在4周内对可切除的胰腺癌进行16次的术前碳离子放射治疗。这种治疗的目的是减少术后局部复发的风险，。我们确定了术前碳离子治疗的耐受性和有效性，并从2003年开始进行了一项额外的临床试验，目的是将分数减少到8个，在2周内进行(方案0203)。

此外，我们开始了一项针对局部晚期胰腺癌患者的I/II期临床试验，结果表明该治疗是安全的，并提供了卓越的局部控制率。因此，我们目前正在进行碳离子治疗联合吉西他滨的临床试验(方案0513)。

1.4国家放射科学研究所碳离子放射治疗方法学

加速器和碳离子束的关键特性已经在之前描述过。

1.4.1患者固定

胰腺癌和其他肿瘤部位一样，在碳离子放射治疗期间患者需要固定。在使用最强大的重离子束的设施中，碳离子治疗是通过固定的光束方向执行的，这些方向是垂直的、水平的，或者是与目标呈45度斜角。然而，复发的直肠肿瘤可以位于骨盆的任何位置，包括骶前区和髂、肠系膜淋巴结，因此需要改变碳离子束的方向。此外，通常需要使用两个以上的入射口，以获得避免肠道和皮肤的剂量分布。因此，复合固定是经常需要的。在日国家放射科学研究所(NIRS)，这是通过使用较厚的低温热塑性塑料及足够大的定制支架实现的;治疗床上还有一个可旋转的沙发。

1.4.2靶区描述

沿整个腹部拍摄一组2.5 mm厚的CT图像，制定治疗计划，患者放置固定装置，呼吸门控。通常采用3或4个照射野。利用CT图像和分析肿瘤可能的亚临床扩散，建立肿瘤总体体积(GTV)，磁共振成像(MRI)和氟脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射断层成像(FDG)诊断肿瘤扩散。临床目标体积(CTV)定义为总体积加0.5或0 cm(接触十二指肠或胃)。CTV包括GTV、神经丛和局部淋巴结。后者包括腹腔、肠系膜上、肝脏和胰周淋巴结。至少50%的功能性肾实质接受15 GyE或更少的剂量，脊髓的剂量限制在30 GyE或更少。规划靶体积(PTV)被定义为各方向至少5毫米边缘的CTV，但如果重要器官，如皮肤或肠道靠近肿瘤，这些边缘会被改变。

1.4.3剂量处方

对于局部晚期胰腺癌，目前推荐的剂量是12分次55.2 GyE，对于可切除的胰腺癌，推荐的剂量是8次35.2 GyE。为此，需要额外的边距来确定准直器的形状和补偿量。在治疗过程中，主要有危险的器官是胃、十二指肠、肠、肾和脊髓。特别重要的是，要使肠道远离碳离子束的高剂量区域。在NIRS中，消化道的剂量限制是建立在前列腺癌、子宫癌、宫颈癌和复发性直肠癌的治疗结果的基础上的，其中结肠的最大剂量不应超过处方剂量的83%

1.4.4国家放射科学研究所照射野定位和辐照

在NIRS中，碳离子治疗每天进行一次，每周进行4次(从周二到周五)。在每一疗程使用计算机辅助在线定位系统进行现场验证，防止定位误差超过2毫米。在呼吸结束阶段拍摄的透视图像，并与参考图像进行比较，包括在之前的模拟期间拍摄的图像或数字构造的x光片。碳离子治疗与呼吸门控如上所述进行，其中碳离子束只在到期阶段交付。

1.5国家放射科学研究所碳离子放射治疗结果

1.5.1可切除胰腺癌术前碳离子放射治疗

本研究的目的是评估碳离子放射治疗作为术前治疗的安全性和有效性，并确定在不对正常组织造成不可接受的损伤的情况下降低术后局部复发风险所需的最佳剂量。

这项研究的入标准是胰腺癌被认为是可以彻底切除的并且它不涉及腹腔干或肠系膜上动脉。我们在2周内进行次的碳离子治疗, 2 - 4周后切除。第一次剂量为30 GyE8次分割，然后以5%的增量增加。在2003年4月至2010年12月期间登记了26名患者，初始剂量为30GyE逐渐增加到36.8GyE。我们按计划对所有患者进行碳离子治疗。UICC临床分期为IIA 15例，IIB 11例。26例患者中有21例接受了根治性切除术(切除率为81%)，其余5例患者因肝转移或拒绝治疗而未接受手术。虽然在2例患者中发现了3/4级毒副作用(1例为肝脓肿，1例为PV血栓)，但两者均与没有与碳离子治疗直接相关。没有观察到其他严重的不良反应。21例手术患者的5年局部控制率为100%，总生存率为52%。

在文献报道中，胰腺癌切除术的5年生存率为20 - 30%。

1.5.2局部晚期胰腺癌的碳离子放射治疗

为了评估碳离子治疗(12次/3周)治疗局部晚期胰腺癌的安全性和有效性，并确定最佳剂量，我们进行了I/II期临床试验。2003年4月至2007年2月，根据日本癌症委员会的分期标准(根据TNM分类对应III期)，有47例IVa或IVb期但无远处转移的患者被纳入本试验。有一名患者因为在治疗前接受了化疗而被排除，因此，共有46名患者符合该分析的条件。

符合入组条件的患者均为组织学或细胞学确诊的局部进展期不可切除的胰腺导管癌。判断肿瘤不能切除的依据是CT发现肿瘤包绕腹腔干和/或肠系膜上动脉。碳离子治疗每日一次，每周4天，在3周内给予12次。剂量设定为38.4 GyE，并以5%的增量增加到52.8 GyE。所有患者都完成了预定的疗程。3级晚期毒性1例，3级急性毒性7例。7例3级急性毒性反应中，6例为厌食症，1例为胆管炎。评估46个病灶的肿瘤反应。其中1例达到CR, 7例达到PR, 37例达到SD, 1例达到PD。接受45.6 GyE患者的1年整体局部控制率和1年控制率分别为76%和95%。46例患者的1年总生存率估计为43%。

在接受52.8 GyE治疗的患者中，三分之二(67%)出现最大的3级急性反应。根据这些结果，我们得出碳离子的最大耐受剂量为52.8 GyE/12馏分/3周。

根据以往对药物可使肿瘤对重粒子束辐射敏感的药物的研究，计划进行进一步的研究，以便在结合化疗和放疗的基础上找到更有效的治疗方式。

我们从2007年4月开始进行吉西他滨联合碳离子放疗的I/II期临床试验(用于局部晚期胰腺癌患者)。

1.5.3吉西他滨联合碳离子放疗治疗局部晚期胰腺癌

本试验的目的是确定吉西他滨(晚期胰腺癌的标准抗癌药物)和碳离子治疗的最佳剂量，并评估其安全性和有效性。这项研究的资格要求是患者必须有局部晚期胰腺癌，浸及腹腔干或肠系膜上动脉，没有远处转移。所有患者均有组织学或细胞学证实的胰腺腺癌或腺鳞癌。在3周时间内，碳离子治疗固定在12次，吉西他滨剂量和放射剂量逐渐增加。放射剂量固定在43.2 GyE/8次，吉西他滨初始剂量为400 mg/2，随后增加到700 mg/2，再增加到1000 mg/2。随后，吉西他滨剂量维持在1000 mg/m2，辐射剂量以5%的增量增加。连续三周每周给药一次吉西他滨。照射野包括原发肿瘤、神经周围病变和预防性区域淋巴结。从2007年4月到2011年2月，共有60名患者入选。患者接受5个剂量水平的碳离子治疗治疗，同时每周接受3个剂量水平的吉西他滨治疗。临床分期为III期54例，IV期6例。在这60例患者中，只有3例早期出现了剂量限制毒性反应。一位患者在50.4 GyE剂量水平治疗后10个月出现3级胃溃疡，但随后经保守治疗恢复。没有发现其他严重的副作用。包括全剂量吉西他滨(1000 mg/m2)的治疗组合不会随着剂量增加而导致任何不良反应的发生率增加。2年局部控制率为26%，2年总生存率为32%，中位生存时间为19.3个月。局部控制和总剂量的总生存率。随碳离子治疗剂量的增加而增加。高剂量组患者接受至少45.6 GyE照射，2年局部控制率为58%，2年总生存率为54%。而文献报道局部晚期胰腺癌2年生存率为10 - 25%。碳离子较次相比，疗效显著。

重离子治疗肿瘤适应症

中枢神经系统肿瘤：胶质瘤、脑膜瘤、听神经瘤、颅底肿瘤、脊索瘤等；

头颈部肿瘤：眼部肿瘤（视网膜母细胞瘤、眼黑色素瘤）、鼻咽癌、口腔癌、咽癌、喉癌等；

胸腹部肿瘤：肺癌、乳腺癌、食道癌、纵隔肿瘤、肝癌、胰腺癌、肾癌等；

盆腔肿瘤：前列腺癌、膀胱癌、直肠癌、子宫肿瘤及其他不能切除的盆腔肿瘤；

各部位各类骨和软组织肉瘤等。