神经纤维瘤科普36:MEK抑制剂在I型神经纤维瘤病临床试验现状汇总

作者：王智超医师，王慧静博士

作者单位：上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科

门诊时间：每周五下午 门诊9楼 神经纤维瘤专病门诊

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【研究背景】

1.         I型神经纤维瘤病患者可患有多发的皮肤型神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤，手术切除是目前改善患者外观和功能的唯一有效手段，然而肿瘤的不完整切除和切除后的复发是限制神经纤维瘤治疗疗效的关键因素。

2.         既往靶向治疗研究在NF1患者中疗效甚微，仅有5%-14%的患者可以看到肿瘤体积缩小20%以上。针对MEK的靶向治疗在NF1患者的丛状神经纤维瘤中疗效显著，其I期临床试验结果提示70%以上的患者瘤体缩小20%以上，没有患者出现瘤体的增长和进展。

3.         MEK在NF1患者中的研究发表于NEJM杂志，使NF1患者中针对MEK靶点的研究成为热点。

【Q1. MEK抑制剂在NF1患者中显示良好疗效的基础是什么？】

NF1患者的发病机制是由于基因突变、缺失导致Neurfibomin蛋白失活，从而使细胞中的RAS通路持续处于激活状态，导致细胞异常增殖生长的病理状态。如下图左半边所示，RAF/MEK通路和PI3K/AKT/mTOR通路是RAS蛋白持续激活的重要下游通路，均认为是NF1的潜在靶向治疗靶点。

【Q2.有没有针对mTOR的靶向治疗临床试验？效果如何？】

mTOR的靶向抑制剂Sirolimus研发时间早，1999年FDA批准后上市，目前仅有美国的Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, Division of Oncology完成了一项针对NF1患者的丛状神经纤维瘤患者的II临床试验，得出如下结论：

n   随机临床对照试验：Sirolimus与安慰剂相比可以延缓丛状神经纤维瘤的进展（Sirolimus组 29例 versus Placebo 49例；P<0.001），将中位进展时间从11.9个月延迟到15.4个月1。

n   队列研究：Sirolimus不能使患者的丛状神经纤维瘤体积发生缩小，但是对于儿童患者的生存治疗有显著改善（Sirolimus组 12例）2。

【Q3.针对MEK靶点的NF1临床试验目前有哪些？】

根据clinicaltrial.gov的临床试验注册结果，目前针对NF1患者MEK靶向治疗临床试验共有10项，其汇总如下

1.      MEK Inhibitor PD-0325901 Trial in Adolescents and Adults With NF1

2.      Mitogen Activated Protein Kinase Kinase (MEK1/2) Inhibitor Selumetinib (AZD6244 Hydrogen Sulfate) in People With Neurofibromatosis Type 1 (NF1) Mutated Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST)

3.      Selumetinib in Treating Patients With Neurofibromatosis Type 1 and Plexiform Neurofibromas That Cannot Be Removed by Surgery

4.      Selumetinib in Treating Patients With Neurofibromatosis Type 1 and Cutaneous Neurofibroma

5.      Phase II Study of Binimetinib in Children and Adults With NF1Plexiform Neurofibromas

6.      AZD6244 Hydrogen Sulfate for Children With Nervous System Tumors

7.      Trametinib in Treating Patients With Relapsed or Refractory Juvenile Myelomonocytic Leukemia

8.      MEK162 for Patients With RAS/RAF/MEKActivated Tumors

9.      Selumetinib in Treating Young Patients With Recurrent or Refractory Low Grade Glioma

10.   Pediatric MATCH: Selumetinib in Treating Patients With Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphoma, or Histiocytic Disorders With Activating MAPK Pathway Mutations

针对这十项临床试验的更多信息，汇总如附表所示，其特点如下：

① 临床试验均以I期临床试验居多，少数为II期临床试验。

② 纳入患者数量较少，9项临床试验仍处于患者入组阶段。

③ 均为在美国开展的临床试验，尚无其他人种的临床试验登记和开展。

④ 多使用阿斯利康公司的Selumetinib，并由阿斯利康公司或美国癌症研究中心提供经费支持。

⑤ 新型MEK抑制剂的PD0215901在2017年10月刚刚完成clinicaltrial.gov注册，尚未开始患者入组。

【Q4. 针对其他类型神经纤维瘤的临床试验目前有哪些？】

在以上汇总的临床试验列表中，1，3，5，6项临床试验均针对I型神经纤维瘤病相关的丛状神经纤维瘤，第4项临床试验针对I型神经纤维瘤病相关的皮肤型神经纤维瘤；其余针对I型神经纤维瘤病的其他相关表型和症状。

【Q5. I型神经纤维瘤的治疗靶点的筛选有哪些？】

虽然I型神经纤维瘤是由于NF1基因突变所导致，但是直接针对NF1为靶点的靶向治疗均未成功。因NF1转录的Neurofibromin本身已经由于突变处理失活状态，故而针对其的靶向治疗干预效果较差。

目前肿瘤学治疗靶点的筛选均结合基因组、转录组和蛋白组等多组学手段进行激活蛋白和通路的富集从而筛选有效的蛋白靶点，进行干预，并在动物模型中进行验证成功后，开始临床试验。

目前对于NF1的治疗靶点的人群样本筛选仍较少，可以在收集一定数量的临床样本后，开展研究工作。

【Q6. NEJM已经发表的研究存在哪些创新性和局限性？】

NEJM发表的结果是上文提到的第6项临床试验的Phase I的结果，目前该临床试验仍在进一步入组患者中，进行Phase II的实验。

创新性：是第一个被证明有显著效果的丛状神经纤维瘤靶向药物，使丛状神经纤维瘤患者从无药可用到70%以上患者可以缩小20%以上的瘤体体积（连续服药一年）。

局限性有以下几点

① 仅包含实验组的单臂研究。

② 无随机对照。

③ 仅针对18岁以下的儿童患者。

④ 纳入患者数量较少，仅为24例患者。

⑤ 随访时间为1年。

⑥ 仅针对丛状神经纤维瘤。

1          Weiss, B. et al. Sirolimus for progressive neurofibromatosis type 1–associated plexiform neurofibromas: a Neurofibromatosis Clinical Trials Consortium phase II study. Neuro-oncology 17, 596-603 (2014).

2          Weiss, B. et al. Sirolimus for non‐progressive NF1‐associated plexiform neurofibromas: An NF clinical trials consortium phase II study. Pediatric blood & cancer 61, 982-986 (2014)