原创 华法令用药安全检测
2018年06月02日 【健康号】 孙建     阅读 8942

病历一
患者,男,52岁。主因“间断全身乏力、气短40余天”入院。ECG示房颤,查体:HR:120bpm,BP:140/120mmHg。予阿司匹林0.1Qd,硝苯地平缓释片10mgBid,倍他乐克12.5mgBid的治疗,并收住院拟转复。诊断:心房颤动;高血压3级,极高危。患者入院后抗血小板聚集、降压等治疗。考虑患者为初次发现房颤,予积极转复治疗,在充分抗凝基础上,行食道超声明确无心房内血栓后予可达龙1425mg静推及静脉持续泵入后房颤未转复成功,后在经食道超声确诊无心房血拴基础上予伊布利特2mg静脉推入房颤均未转复成功,患者拒绝手术治疗,遂予地高辛0.25mg及倍他乐克12.5mg控制心室率,华法林抗凝防止血栓形成,根据INR值调整华法林剂量。出院时病情平稳,华法林剂量为4.5qod-6mg  qod,凝血功能INR2-3之间,地高辛减量至0.125mgQd,倍他乐克增量至25mgBid,心率控制在70次/分,血压控制在120/80mmHg左右。

病历二:
男,年龄65岁。患者于3年前无明显诱因出现心悸,行心电图示T波倒置,未予特殊治疗,后症状好转。2月余前开始,患者心悸症状加重,出现胸闷、心前区胀痛伴乏力,频繁发作房颤、房扑,行射频消融术,术后规律服用普罗帕酮、华法林治疗,20天前再次发生房颤、房扑,在院期间患者自行转复为窦性心律(持续4天后转复),此后间断阵发房扑、房颤,10余分钟至数小时自行转为窦性心律。出院后患者规律口服普罗帕酮、倍他乐克及华法林,未再发心悸不适。20小时前患者再次发生房颤、房扑,出现一过性晕阔,现为进一步诊治入院。查体:T36.5℃P75次/分R16次/分BP100/85mmHg。诊断:心律失常阵发性房扑、房颤射频消融术后。患者入院后将普罗帕酮改为可达龙1mg/min泵入3小时后自行转复为窦性心律,后维持可达龙0.5mg/min泵入2天,患者到目前为止维持窦性心律,间断有房性心动过速,可自行转复。考虑仍处于射频消融术后房扑、房颤易复发期内,可予药物控制继续观察至易复发期后。抗凝方面:患者入院后多次调整华法林用量,目前用药方案为1.5→1.5→1.5→1.5→2.25mg,五天一循环,目前INR控制于2.0-2.5。

华法林调整过程
病历一
该患者口服华法林3mgqd三天后INR值仍为1.22不达标,逐增加华法林剂量为4.5mgqd。进行基因型检测,代谢酶CYP2C19为野生型,不携带*2或*3,VKORC1一1639GA杂合型,药师建议加大华法林用量。临床收到报告后继续监测INR值,服用华法林第6天,复查为1.24,逐将剂量调整为6mgqd,服用华法林第9天复INR值为1.57,已较3天前升高,维持6mgqd继续监测INR值。服用华法林13天查INR值为2.75,逐渐降低华法林剂量。出院时,华法林剂量为4.5qod-6mg  qod,INR值控制在2-2.5。

病历二
既往使用华法林情况:患者在第一次出院前出现了痰中和涕中带血的情况,为了防止出血事件,将剂量调整为0.75mg,出院后门诊随访检测INR1.24,有剂量不足的迹象,询问其饮食状况,了解到其食谱中维生素K含量丰富的蔬菜比较多。入院后考虑患者出现一过性晕厥,INR值1.24,遂将剂量调整为6mg服用一天,之后给予3mgqd,调整华法林剂量第5天查INR为3.06,高出了中国人群的安全范围。检测基因型,VKORC1-1639>A基因型为AA,携带CYP2C19*1/*3,不携带*2,药师建议给予住0.5-2mg。医生接受建议降低剂量,出院时剂量为1.5→1.5→1.5→1.5→2.25mg,五天一循环,目前INR控制于2.0-2.5。

房颤的华法林抗凝治疗

合理的抗凝治疗是预防房颤患者血栓栓塞事件的有效措施,但与此同时亦将增加出血性并发症的风险。目前CHADS2评分系统是临床应用最为广泛的评估工具。随着CHADS2评分的增高,房颤患者未来发生缺血性卒中的风险逐渐增高。若无禁忌证,所有CHADS2评分≥2分的房颤患者均应进行长期口服抗凝药治疗。

目前大部分患者还是选择华法林进行治疗,欧美国家指南推荐华法林的起始治疗剂量为5mg/d-10mg/d,但由于种族和体重差异,我国人群达到INR目标值所需的华法林剂量可能低于欧美国家患者,《心房颤动抗凝治疗中国专家共识》中,建议应用华法林治疗时应从较低剂量(如1.5mg/d-3.0mg/d)开始。初始剂量治疗INR不达标时,可按照1.0mg/d-1.5mg/d的幅度逐渐递增,并连续检测INR,直至其达到目标值。

欧美国家指南中房颤患者华法林治疗过程INR值控制在2.0-3.0之间,而我国一些医生认为中国人应用华法林治疗时宜采用较低的INR目标值(1.8-2.5),但是目前没有大型临床研究证据支持。国外队列研究提示,接受华法林治疗的房颤患者,INR在1.5-2.0范围时,卒中风险增加2倍。《心房颤动抗凝治疗中国专家共识》中建议中国人INR值控制在2.0-3.0之间。

基因型与华法林个体化治疗

华法林的个体差异的原因分为代谢个体差异和药效个体差异。代谢个体差异是指因为患者代谢华法林的肝药酶活性降低,从而导致华法林在体内的血药浓度偏高,服用同等剂量的华法林抗凝作用更强。华法林在体内通过CYP2C19代谢,携带CYP2C19*2、*3基因型的患者CYP2C19酶活性减弱,导致华法林血药浓度较高,抗凝作用增强。所以检测出携带CYP2C19*2、*3基因型的患者需要降低华法林剂量,在中国人中只有约10%携带CYP2C19*2、*3。

另一方面,影响华法林在体内作用于维生素K环氧化物还原酶导致维生素K耗尽而发挥抗凝的作用,维生素K环氧化物还原酶复合物1(VKORC1)基因型与华法林药效相关,携带VKORC1-1639G基因型的患者对华法林治疗不敏感。需要服用高剂量华法林,在中国人中以VKORC1-1639AA基因型为主,大部分人对华法林敏感(约82%)。

病历一
患者为房颤初发,持续性房颤,药物转复失败及拒绝电转复和手术治疗,目前以控制心室率及抗凝治疗为主,应控制INR值达治疗标准(2.0-3.0)尤其重要。患者代谢酶CYP2C19为野生型,不携带*2或*3,VKORC1-1639GA杂合型,提示该患者对华法林治疗不敏感,通常需要服用较高剂量华法林。患者在服用华法林第13天才达到INR目标范围,若能在开始服用时就检测基因型,并立刻根据基因型调整剂量,可以缩短治疗周期,防止血栓风险。

病历二
患者老年男性,房颤病史3年,可自行转复,需要长期口服抗凝治疗。患者VKORCI-1639G>A基因型为AA,携带CYP2C19*1/*3,不携带*2,提示患者对华法林敏感,但代谢华法林能力较弱,服用同等剂量,华法林血药浓度更高,体内保留时间更长,易发生不良反应,通常需要服用减量的华法林。

需要注意的是,该患者治疗过程中由于INR值偏低医生呈给予过6mgqd的给药剂量,对于临床常规升高INR值是合理的,但是对于该患者6mgqd的剂量出血风险较大,升高INR值需要缓慢进行。

△表1  基因型与给药建议

临床实践与华法林基因型检测

华法林用于房颤的长期抗凝治疗,国内实际临床应用中常规用法用量为起始剂量3mgqd,同时给予低分子肝素重叠治疗(7-10天),在INR值升高后华法林和低分子肝素重叠使用3天,停用低分子肝素;此期间密切监测INR值,如果INR高于治疗范围将降低华法林剂量,如果INR升高不明显将增加华法林剂量。

目前抗凝治疗领域有很多指南,临床医生依据指南进行抗凝的剂量调整,基因型检测的方法虽然已经被证明是科学可靠的,并且美国FDA也已经将基因型检测写入了华法林的说明书中,但是由于国内临床治疗依据的指南中并没有将基因型检测作为治疗的依据,所以目前基因检测只是作为华法林治疗辅助手段。一般在医生多次调整华法林剂量INR值仍不达标时会要求临床药师进行基因型检测,主要的目的是:1、明确患者INR值不达标的遗传原因;2、排除患者合并用药或饮食等其他因素引起的INR值波动;3、作为后续调整剂量的参考。

本文中病例一是用药多日INR值升高微弱;病例二是INR值波动较大不易调整的情况下进行的基因型检测;基因型检测结果和药师建议与最后的华法林维持剂量一致。

临床药师认为如果可以在华法林治疗开始阶段进行基因型检测可以尽快使INR达标,减少患者的治疗周期,避免不良反应。鉴于临床病例的复杂性,例如房颤病人服用华法林时,合并使用胺酮、抗菌药物等;患者的生理特点,如身高、体重等;以及患者的病理状态,如甲状腺功能亢进等都可能影响华法林的代谢和药效。

根据基因检测结果定性的评估使用高剂量或低剂量对临床个体化治疗具有重要的指导作用,但要精确制定华法林个体化治疗方案,需要建立患者数据库,设计适合中国人群的给药公式。

提示x

您已经顶过了!

确认
''
|
孙建
主治医师
上海市第六人民医院
急诊医学科,急诊科
常见急诊医学科疾病
去Ta主页
Ta最近的文章 更多 |

热门文章

请选择举报原因
垃圾广告信息
色情低俗内容
违规有害信息
侵犯隐私、虚假谣传