原创 前列腺“炎-癌转化”的研究新进展
2020年03月04日 【健康号】 曹德宏

前列腺“炎-癌转化”的研究新进展

(四川大学华西医院泌尿外科、泌尿外科研究所,四川成都,610041)

      摘要:炎症可作为致瘤因素,刺激局部组织细胞增生形成肿瘤。“炎-癌转化”在 许多癌症如胃癌、肝癌、结肠癌等中均已得到证实。本文首次对前列腺“炎-癌转 化”的研究进展进行综述,主要内容包括:组织病理学研究发现慢性前列腺炎和 前列腺癌的发生呈正相关;流行病学研究发现前列腺“炎-癌转化”存在种族差异; 分子生物学研究发现金属蛋白酶抑制因子 3(Timp3)、核因子 kappaB(NF-κB)、白 细胞介素 6(IL-6)、白细胞介素 8(IL-8)、白细胞介素 17(IL-17)、早期生 长反应因子 3(EGR-3)等可促进前列腺癌细胞的增殖和侵袭。


      关键词:前列腺癌;慢性前列腺炎;炎癌转化;组织病理学;炎症介质 中图分类号:R695       文献标志码:R       DOI:


      炎症是具有血管系统的活体组织对致炎因子产生的以防御为主的反应。肿瘤 是指机体在各种致瘤因子作用下,局部组织细胞增生所形成的新生物。“炎-癌转 化”是指炎症转变为癌症,该概念是 19 世纪 60 年代由德国著名病理学家 VIRCHOW 首次提出的,他发现肿瘤组织中存在白细胞浸润,认为肿瘤可能起源 于慢性炎症部位[1]。而许多研究也证实了慢性炎症与炎症性肠病患者的胃癌、肝 癌和结肠癌等癌症有关[2]。炎症可能通过1个或多个潜在的机制促进癌症的发生,
包括:①细胞因子和生长因子有利于肿瘤细胞生长;②巨噬细胞和上皮细胞中环 氧合酶-2 的诱导;③突变性活性氧和氮的产生[3]。


      前列腺炎(prostatitis)是指由多种复杂原因引起的,以尿道刺激症状和慢性 盆腔疼痛为主要临床表现的前列腺疾病[4]。1 项回顾性研究发现,前列腺活检、 根治性前列腺切除术标本和治疗良性前列腺增生切除的组织中常出现炎症[5]。此 外,炎症浸润常出现在以增殖指数增加为特征的萎缩病灶及其周围,这些病灶出现增生性炎症性萎缩,可能是早期前列腺癌的前兆,也可能表明前列腺内
环境有利于癌症的发展。流行病学研究通过对促炎和抗炎因素的研究间接地验证 了慢性炎症在前列腺癌发生中的作用。

   

      我们对综合性传播感染、临床前列腺炎、炎症的遗传和循环标志物以及感染 的反应等方面的研究,发现慢性前列腺炎(chronic prostatitis,CPI)与前列腺癌 (prostate cancer,PCa)之间存在密切联系。现对前列腺“炎-癌转化”研究的一些 新进展进行阐述。


1 慢性前列腺炎与前列腺癌的发生呈正相关

       在 1 项关于预防 PCa 的试验中,对病例组(PCa 患者,n=191)和对照组(未 患 PCa,n=209)分别进行活检,至少有 1 个炎症活检核心的男性与没有炎症核 心的男性相比,前者患 PCa 的几率是后者的 1.78 倍[6]。这提示炎症和癌症的发 生之间存在病因联系,并建议通过缓解前列腺内炎症来预防 PCa。

       2018年VASAVADA等[7]进行的荟萃分析提示前列腺穿刺活检中出现炎症可 能会降低随访诊断PCa的风险。该研究从EMBASE、PubMed和Web of ScienceTM 中检索了从 1990 年 1 月 1 日至 2016 年 10 月 1 日包含关键词 PCa、炎症和活检 的摘要,共计 1 030 份摘要。他们对 46 份文献进行了全文回顾,25 份纳入终 分析,共包括 20 585 名受试者和 6 641 名 PCa 患者。在 25 项研究中,任何炎症 的存在都与较低的 PCa 风险显著相关当根据炎症类型进行亚分析时, 4 项研究中 的急性炎症和 15 项研究中的慢性炎症均与较低的 PCa 风险相关。


2 前列腺“炎-癌转化”存在种族差异

       流行病学研究发现,白人男性中具有前列腺炎病史的患者临床诊断患 PCa 的风险增加,但组织学研究表明前列腺炎症反而降低了 PCa 的发病风险。

       1 项采用嵌套设计的研究,对 574 对(345 对白人,229 对非裔美国人)PCa 和前列腺炎患者[包括临床诊断前列腺炎(NIH I-III 类)和组织学炎症]进行病例 对照分析,结果发现在非裔美国人中,临床前列腺炎与 PCa 风险的增加显示出 负相关[8]。在白人男性中,仅在无组织学炎症证据时,临床前列腺炎与患 PCa 风 险的增加显著相关。前列腺特异性抗原速率(prostate specific antigen velocity, PSAV)和前列腺特异性抗原检测频率可显著降低患 PCa 的风险。这表明前列腺 炎症的这些迹象与 PCa 检测之间存在着复杂的相互作用。


3 分子生物学进展

       3.1 Timp3 缺失加速 PCa 肿瘤侵袭  蛋白酶的表达和活性改变与炎症和癌症进 展有关[9],蛋白酶活性增高可促进肿瘤的侵袭。组织金属蛋白酶抑制因子 3(tissue inhibitor of metalloproteinase 3, Timp3)是蛋白酶活性的一个重要负调节因子,许 多癌症包括晚期 PCa 在内都缺乏 Timp3 的表达,这使得蛋白酶活性不受限制, 进而促进肿瘤的侵袭和转移。

       ADISSU 等[10]的研究将 Timp3 缺陷小鼠(Timp3-/-)与缺失前列腺特异性肿 瘤抑制因子 PTEN(PTEN-/-)的小鼠(一种成熟的 PCa 小鼠模型)杂交,通过 组织病理学方法标记肿瘤细胞增殖、侵袭血管的情况,比较 16 周龄的(PTEN-/-、 Timp3-/-)和对照(PTEN+/+、Timp3+/+)小鼠的肿瘤生长和进展。结果发现与 PTEN+/+和 Timp3+/+的肿瘤状况相比,PTEN-/-和 Timp3-/-前列腺肿瘤的生长、 增殖指数增加,微血管密度和肿瘤浸润性增加,单核细胞趋化蛋白-1、环氧合酶 -2、肿瘤坏死因子 α 和白细胞介素-1β 的表达增加。这些炎症介质导致炎症细胞 向缺乏 Timp3 的前列腺肿瘤的浸润明显增加,提示了前列腺炎症是 PCa 进展的 一个重要促进因素。

       1 项新的研究证实 Timp3 是微小核糖核酸-191(miR-191)的直接靶基因, miR-191 可通过下调 Timp3 的活性来促进 PCa 细胞生长和侵袭能力。该研究采 用人 PCa 细胞株 DU145、PC-3、LNCAP、BPH 和人前列腺上皮细胞株 RWPE-1, 通过合成的 miR-191 类似物和抑制剂来过度表达或抑制 miR-191 水平,结果发 现与正常组相比,PCa 组织样品中的 miR-191 过度表达,PCa 衍生细胞系中的 miR-191 也过表达。在 PC-3 细胞中上调 miR-191 显著促进 PCa 的侵袭,而在 DU145 细胞中下调 miR-191 则延缓了癌细胞的增殖和侵袭。Timp3 的敲除可逆 转 miR-191 的下调功能[11]。

       3.2 CPI可促使肿瘤细胞存活  炎症通过控制肿瘤微环境参与PCa发生过程中细 胞事件的调节[12]。多种骨髓源性细胞包括 CD4+淋巴细胞、巨噬细胞和骨髓源性 抑制细胞等,是肿瘤微环境的组成成分之一[13]。

       NGUYEN 等[14]的研究发现在炎症细胞因子激活后,核因子 kappaB(Nuclear Factor-kappaB, NF-κB)复合物能够通过 PCa 的抗凋亡信号促进肿瘤细胞存活, 再通过正反馈途径维持 NF-κB 的激活。

       WANG 等[15]的研究进一步发现成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)可促进 PCa 细胞中的 NF-κB 信号传导,并且这种变化与成纤维细胞生长 因子受体 1(fibroblast growth factor receptor 1, FGFR1)的表达有关,FGFR1 激 酶活性的中断会使 PCa 细胞中的 FGF 活性和 NF-κB 信号都丧失。在 FGFR1 刺 激 NF-κB 信号的过程中,转化生长因子 β 激酶 1(transforming growth factor-β-activated kinase 1, TAK1)是必需的物质。FGFR1 通过减少 TAK1 的降解 来促进 PCa 细胞中的 NF-κB 信号传导,从而使 NF-κB 通路持续激活。 3.3 白细胞介素 6 促进 PCa 细胞增殖  慢性炎症可参与 PCa 发生过程中细胞事 件的调节,包括免疫反应的破坏和肿瘤微环境的调节[16]。在 PCa 中,慢性炎症 好的代替指标之一是白细胞介素 6(interleukin 6, IL-6)。

       研究发现未治疗的转移性或去势抵抗性 PCa(castration resistant prostate cancer, CRPC)患者血清 IL-6 水平升高,与肿瘤生存和化疗反应呈负相关[17]。IL-6 可通过 Janus 酪氨酸家族激酶(JAK)信号转导子和转录激活因子(activator of transcription 3, STAT)、细胞外信号调节激酶 1 和 2(extracellular signal-regulated kinase 1/2, ERK1/2)、丝裂原激活蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)和磷酸肌醇 3 激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3-K)等多种信号途径, 在体外和体内抑制肿瘤细胞凋亡,促进 PCa 细胞的增殖。
       3.4 低表达 CD38 可引发 PCa  LIU 等[18]的研究发现了低表达 CD38(CD38LO) 可识别人类前列腺管腔细胞的祖细胞样亚群。CD38LO 管腔细胞在邻近炎性细胞 的腺体中富集,并表现出上皮 NF-κB 信号,CD38LO 管腔细胞可以在体内组织 再生试验中启动人类 PCa 的癌基因,参与致癌转化。研究还发现 CD38LO 管腔 细胞表型和基因特征与 PCa 的疾病进展和不良预后相关,前列腺炎症扩大了易 受肿瘤发生影响的祖细胞样靶细胞的数量。

       癌细胞代谢需要细胞内存在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+),维持 NAD+水解酶活性和 NAD+合成酶活性的平衡。 CHMIELEWSKI 等[19]的研究发现在细胞中表达的 CD38 可降低细胞内 NAD+的 水平,导致细胞周期停滞和抑癌基因 p21Cip1(CDKNA1)的表达。同时,CD38 降低糖酵解和线粒体代谢,激活一磷酸腺苷(adenosine monophosphate,AMP)活 化蛋白激酶(AMP-activated Protein Kina, AMPK),抑制脂肪酸和脂质合成。
       新的研究发现与良性前列腺增生相比,PCa 中 CD38 的表达降低[20],提示肿 瘤细胞可能通过减少 CD38 的表达,以增强细胞内 NAD+的聚集,促进癌细胞代谢。

       3.5 EGR-3可促进IL6和IL8表达  与正常组织相比,早期生长反应因子3(early growth response 3, EGR-3)在人类前列腺肿瘤中高度表达。BARON 等[21]通过沉 淀分析、功能获得实验发现了潜在的 EGR-3 靶基因,EGR-3 调控了约 330 个基 因的表达,其中 35%参与免疫反应和炎症过程,15%与 NF-κB 信号通路联系在 一起作用于肿瘤细胞的存活。EGR-3 可诱导 50 多种分泌细胞因子、生长因子和 基质重塑因子的表达,两个与 PCa 密切相关的白细胞介素 IL6 和 IL8 被进一步验 证为 EGR3 靶基因:两个启动子都含有 EGR 共识结合位点。所以 EGR-3 高表达 可促进 IL6 和 IL8 的过度产生,导致疾病进展和去势抵抗的发生。
       3.6 高胰岛素血症促进 PCa 发展  IL-17 在炎症、自身免疫性疾病和某些癌症中 起着重要作用[22]。肥胖患者由于处于慢性炎症状态,血清 IL-17、胰岛素和胰岛 素样生长因子 1(insulin-like growth factor 1, IGF1)水平升高[23],可抑制糖原合 成酶激酶 3(glycogen synthase kinase 3, GSK3)和 IL-17 受体 A(interleukin 17 receptor A, IL-17RA)的结合及磷酸化,进而抑制 IL-17RA 的泛素化和蛋白酶体 介导的 IL-17RA 降解,从而诱导 IL-17 介导的炎症[24]。

       一研究发现,在肥胖小鼠中,高胰岛素血症通过抑制 GSK3 介导的磷酸化和 IL-17RA 的降解,增强 IL-17 诱导下游促炎基因的表达,导致更具侵袭性的 PCa 的发生[25]。与正常细胞相比,增生性 PCa 细胞的 IL-17RA 磷酸化降低,IL-17RA 水平升高。在体外培养的 PCa 细胞系和肥胖小鼠体内模型中显示,胰岛素和 IGF1 通过抑制 GSK3 增强 IL-17 诱导的炎症反应,促进了侵袭性 PCa 的发生。

4 展望

       PCa 的组织病理学分析对前列腺“炎-癌转化”的有一定的参考意义,但前列 腺炎和 PCa 之间具体的联系仍需要更多的临床研究进行证明。前列腺“炎-癌转 化”存在的种族差异还需更多的临床研究来支持,同时应该纳入更多的人种,不 同人群之间进行对比,探究不同的基因、环境等对前列腺“炎-癌转化”的影响。 目前可确定 Timp3、NF-κB、IL-6、IL-8、IL-17、EGR-3、低水平 CD38 等分子
参与了前列腺“炎-癌转化”的过程,虽然具体机制还有待研究,但可作为生物标 记物为 PCa 的预防、治疗和预后提供新的方向[26]。


参考文献

[1] HEIDLAND A, KLASSEN A, RUTKOWSKI P, et al. The contribution of Rudolf Virchow to the concept of inflammation: what is still of importance?[J]. J Nephrol, 2006, 19(Suppl 10) :S102-109.
[2] COUSSENS LM, WERB Z. Inflammation and cancer[J]. Nature, 2002, 420(6917):860-867.
[3] LUCIA MS, TORKKO KC. Inflammation as a target for prostate cancer chemoprevention: pathological and laboratory rationale[J]. J Urol, 2004, 171(2 Pt 2):S30-34; discussion S35.
[4] KHAN FU, IHSAN AU, KHAN HU, et al. Comprehensive overview of prostatitis[J]. Biomed Pharmacother, 2017, 94:1064-1076.

[5] PLATZ EA, De MARZO AM. Epidemiology of inflammation and prostate cancer[J]. J Urol, 2004, 171(2 Pt 2):S36-40.

[6] GUREL B, LUCIA MS, THOMPSON IM Jr, et al. Chronic inflammation in benign prostate tissue is associated with high-grade prostate cancer in the placebo arm of the prostate cancer prevention trial[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2014, 23(5):847-856.

[7] VASAVADA SR, DOBBS RW, KAJDACSY-BALLA AA, et al. Inflammation on prostate needle biopsy is associated with lower prostate cancer risk: a Meta-analysis[J]. J Urol, 2018, 199(5):1174-1181.

[8] RYBICKI BA, KRYVENKO ON, WANG Y, et al. Racial differences in the relationship between clinical prostatitis, presence of inflammation in benign prostate and subsequent risk of prostate cancer[J]. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2016, 19(2):145-150.

[9] EFTEKHARI R, De LIMA SG, LIU Y, et el. Microenvironment proteinases, proteinase-activated receptor regulation, cancer and inflammation[J]. Biol Chem, 2018, 399(9):1023-1039.

[10] ADISSU HA, MCKERLIE C, Di GRAPPA M, et al. Timp3 loss accelerates tumour invasion and increases prostate inflammation in a mouse model of prostate cancer[J]. Prostate, 2015, 75(16):1831-1843.

[11] WANG X, SHI Z, LIU X, et al. Upregulation of miR-191 promotes cell growth and invasion via targeting TIMP3 in prostate cancer[J]. J BUON, 2018, 23(2):444-452.

[12] GUERON G, De SIERVI A, VAZQUEZ E. Advanced prostate cancer: reinforcing the strings between inflammation and the metastatic behavior[J]. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2012, 15(3):213-221.

[13] STAKHEYEVA M, RIABOV V, MITROFANOVA I, et al. Role of the immune component of tumor microenvironment in the efficiency of cancer treatment: perspectives for the personalized therapy[J]. Curr Pharm Des, 2017, 23(32):4807-4826.

[14] NGUYEN, DP, LI J, YADAV SS, et al. Recent insights into NF-κB signalling pathways and the link between inflammation and prostate cancer[J]. BJU Int, 2014, 114(2):168-176.

[15] WANG C, KE Y, LIU S. Ectopic fibroblast growth factor receptor 1 promotes inflammation by promoting nuclear factor-κB signaling in prostate cancer cells[J]. J Biol Chem, 2018, 293(38):14839-14849.

[16] TAVERNA G, PEDRETTI E, Di CARO G, et al. Inflammation and prostate cancer: friends or foe?[J]. Inflamm Res, 2015, 64(5):275-286.

[17] NGUYEN DP, LI J, TEWARI AK. Inflammation and prostate cancer: the role of interleukin 6 (IL-6)[J]. BJU Int, 2014, 113(6):986-992.

[18] LIU X, GROGAN TR, HIERONYMUS H, et al. Low CD38 identifies progenitor-like inflammation-associated luminal cells that can initiate human prostate cancer and predict poor outcome[J]. Cell Rep, 2016, 17(10):2596-2606.

[19] CHMIELEWSKI JP, BOWLBY SC, WHEELER FB, et al. CD38 inhibits prostate cancer metabolism and proliferation by reducing cellular NAD+ pools[J]. Mol Cancer Res, 2019, 16(11):1687-1700.

[20] MOTTAHEDEH J, HAFFNER MC, GROGAN TR, et al. CD38 is methylated in prostatecancer and regulates extracellular NAD[J]. Cancer Metab, 2018, 6:13.

[21] BARON VT, PIO R, JIA Z, et al. Early Growth Response 3 regulates genes of inflammation and directly activates IL6 and IL8 expression in prostate cancer[J]. Br J Cancer, 2015, 112(4):755-764.

[22] KRYCZEK I, WU K, ZHAO E, et al. IL-17+ regulatory T cells in the microenvironments of chronic inflammation and cancer[J]. J Immunol, 2011, 186(7):4388-4395.

[23] AHMED M, GAFFEN SL. IL-17 in obesity and adipogenesis[J]. Cytokine Growth Factor Rev, 2010, 21(6):449-453.

[24] GE D, DAUCHY RT, LIU S, et al. Insulin and IGF1 enhance IL-17-induced chemokine expression through a GSK3B-dependent mechanism: a new target for melatonin's anti-inflammatory action[J]. J Pineal Res, 2013, 55(4):377-387.

[25] LIU S, ZHANG Q, CHEN C, et al. Hyperinsulinemia enhances interleukin-17-induced inflammation to promote prostate cancer development in obese mice through inhibiting glycogen synthase kinase 3-mediated phosphorylation and degradation of interleukin-17 receptor[J]. Oncotarget, 2016, 7(12):13651-13666.
[26] SCHILLACI O, SCIMECA M, TRIVIGNO D, et al. Prostate cancer and inflammation: A new molecular imaging challenge in the era of personalized medicine[J]. Nucl Med Biol, 2019, 68-69:66-79.

收稿日期:2019-4-15     修回日期:2019-5-12 基金项目:国家自然科学基金(No.81770756),四川省科技厅(No.2017KJT0034)
 通信作者:魏强,教授、博士生导师. E-mail:weiqiang339@126.com 曹德宏,博士、讲师. E-mail:hxcaodehong@163.com.  作者简介:张钰菲, (1998-),女汉族),医师,本科. E-mail:18162271827@163.com;
 任正举(1989-),男(土家族),医师,博士. E-mail:415335464@qq.com, 系共同第一作者.

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