原创 眼局部抗过敏药物的临床应用
2019年11月18日 【健康号】 邓世靖     阅读 8838

变态反应性结膜炎是外界过敏原引起的一组结膜过敏性疾病,包括季节过敏性结膜炎(Seasonal Allergic Conjunctivitis,SAC)和常年过敏性结膜炎(Perennial Allergic Conjunctivitis,PAC)、春季卡他性角结膜炎(Vernal Catarrh Keratoconjunctivitis,VKC)、巨乳头性结膜炎(Giant Papillary Conjunctivitis,GPC)及特应性角结膜炎(Atopic Keratoconjunctivitis,AKC)。近年来,由于自然环境变化、配戴角膜接触镜等因素影响,变态反应性结膜炎的发病率有明显增高的趋势,已成为影响患者生活质量的重要疾病之一[1]首都医科大学附属北京同仁医院眼角膜科邓世靖

根据发病机制的不同,将变态反应性结膜炎可分为急性和慢性,前者以IgE介导的I型变态反应为主,包括SAC和PAC;后者除I型变态反应外,还有Ⅳ型变态反应的参与,包括VKC、GPC及AKC。

目前,变态反应性结膜炎的治疗仍以局部药物为主,临床常用的眼部抗过敏药物主要包括肥大细胞稳定剂、抗组胺药、双重作用药物、糖皮质激素、非甾体类抗炎药(non-steroid anti-inflammatory drug,NSAID)、局部血管收缩剂、免疫抑制剂,人工泪液作为治疗中重要的辅助药物,有改善患者症状、保护角膜、防止干眼发生的作用。临床上抗过敏药物的选择应根据疾病类型、病变程度,同时结合药物作用机制等综合考虑(表1和表2)。

本文扼要阐释各类抗过敏药物的作用机制(图1)和临床应用情况。

一、肥大细胞稳定剂

结膜组织中有丰富的肥大细胞,约5000个/mm2,活化肥大细胞脱颗粒后释放大量组胺和炎性介质,引起一系列过敏的症状与体征。肥大细胞膜稳定剂通过抑制钙离子内流稳定肥大细胞,阻止组胺和其他介质的释放而发挥作用。但是,肥大细胞稳定剂只能阻止肥大细胞释放炎性介质,但对已释放的炎性介质无作用,临床起效比较慢。

1.色苷酸钠(cromolyn sodium):临床应用多年,效果与药物浓度有关,临床常用浓度为2%和4%,后者临床效果更好,对慢性变态反应(如GPC、AKC、VKC)效果较好,有预防和维持治疗的作用,较安全,2~4岁患儿可应用。

2.洛度沙胺(lodoxamide):作用机制与色苷酸钠相同,但抑制肥大细胞释放组胺的作用是色苷酸钠的2500倍,同时能有效减少泪液中纤维蛋白溶酶水平和炎性细胞的聚集,减轻炎性介质对组织的损害[2]0.1%洛度沙胺对慢性过敏性结膜炎(GPC、AKC、VKC)效果较色苷酸钠更强、更迅速,同时还能改善上皮缺损。

0.1%洛度沙胺滴眼液成人和2岁以上儿童均可使用,每日4次,可连续用药3个月。极少数患者出现角膜上皮糜烂、视疲劳、结膜水肿、过敏反应等。

3.吡嘧司特(pemirolast):为吡啶嘧啶化合物,1991年开始在日本用于治疗支气管哮喘、过敏性鼻炎、AKC及VKC。动物实验显示它能有效预防过敏性结膜炎的发生,作用是色苷酸钠的100倍[3],抗过敏作用可持续12h。2000年经美国食品与药物管理局(food and drug administration,FDA)批准上市,用于治疗SAC[4]

0.1%吡嘧司特滴眼液用于治疗AKC、VKC等过敏性结膜炎,2次/d,可连续治疗4周。不足5%患者滴眼后出现结膜充血、刺激感等症状,也可发生过敏性眼睑皮肤炎。

二、局部抗组胺药

过敏性眼表疾病中,组胺是活化肥大细胞释放的最重要的炎性介质,临床上出现的80%~90%过敏症状由组胺引起——与组胺受体1(histamine receptor 1,Hr1)结合,产生眼痒的症状;与组胺受体2(Hr2)结合,使血管扩张,组织充血、水肿、分泌增多。

目前应用于临床的局部抗组胺药主要为H1r阻断剂,有明显的止痒作用,但无缩血管作用,因此常需要与缩血管剂联合应用,已有抗组胺-缩血管复方制剂应用于临床,可有效改善临床症状。

1.左卡巴斯汀(levocabastine):高选择性H1r阻断剂,强效抗组胺,对H1r的抑制作用比阿司咪唑强65倍,起效迅速,止痒作用持久,对神经中枢无影响[5]

该药于1994年在美国上市,在抑制眼痒、减轻眼部充血、水肿及流泪方面优于色苷酸钠,同时还能改善慢性过敏性结膜炎和VKC的畏光症状。左卡巴斯汀还可以抑制结膜组胺的释放和泪液中组胺浓度的升高,预防和治疗AKC。

临床上滴眼液的浓度为0.05%,滴眼后少数可有视物模糊、眼干、充血、口干、流泪等不适。

2.依美斯汀(emedastine):H1r的选择性阻断作用强于左卡巴斯汀,同时对白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和白细胞介素-8(interleukin-8,IL-6)等炎性介质有较强的抑制作用,还具有弱抗胆碱、抗缓激肽及抗5-HT活性的作用。

依美斯汀可用于预防和治疗各种类型的过敏性结膜炎。临床应用显示:0.05%依美斯汀对眼痒、充血程度的缓解程度强于0.05%左卡巴斯汀,治疗6周后,能明显缓解患者的症状和体征。

0.05%依美斯汀局部应用后作用可持续4 h,每日2~3次。滴眼后少数患者出现头痛、乏力及皮炎[6]

三、双重作用的药物

这是一类新型的抗过敏药物,同时具有抗组胺和稳定肥大细胞膜的作用;此外,它们对多种炎性反应通路也具有抑制作用,被称为双重作用药物。

1.奥洛他定(olopatadine):一种新型速效、长效双重抗过敏药,兼具高选择性抑制H1r的活性和稳定肥大细胞膜的特性,同时还能抑制结膜上皮细胞和肥大细胞对IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子等炎性因子的释放[7]。给药后3~5min起效,在治疗过敏性结膜炎中具有明显止痒、减轻结膜充血的作用,疗效可持续8h以上。

局部滴眼液浓度为0.05%~0.10%,每日2次。临床应用显示0.1%奥洛他定治疗过敏性结膜炎比2%奈多罗米、0.025%酮替芬等滴眼液更有效,耐受性也好;不足5%患者有短暂烧灼感、眼干、刺痛、异物感等。

2.酮替酚(ketotifen):属苯丙烷七噻吩药物,具有明显稳定肥大细胞膜和H1r拮抗作用,并抑制白三烯等慢反应物的形成,从而抑制此类介质引起的组织水肿和渗出,具有较强的抗过敏作用。0.025%~0.050%酮替芬滴眼液的用法为每日4次。

3.氮卓斯汀azelastine):H1r阻断剂,同时还可以稳定肥大细胞膜,降低嗜酸粒细胞和T淋巴细胞的活化,抑制多种炎性介质释放,降低黏附因子表达。最初用于口服或滴鼻治疗过敏性鼻炎,2000年美国FDA批准用于治疗过敏性结膜炎,止痒效果较好,同时还可起到预防的作用[8]

0.05%氮卓斯汀滴眼液对各种类型的过敏性结膜炎有明显疗效,起效较快,持续8~10h,可显著减轻瘙痒、充血、球结膜水肿及流泪等症状和体征。滴眼后约20%患者有味觉异常感。

4.奈多罗米(nedocromil):曾被认为是肥大细胞膜稳定剂,现在认为它具有H1r阻断和稳定肥大细胞的双重作用[9];同时还能抑制中性粒细胞、嗜酸性细胞、巨噬细胞、肥大细胞及血小板等多种炎性细胞的活化和聚集,能抑制过敏早期和后期的结膜充血和水肿,眼睑水肿及嗜酸性细胞的浸润。2000年在美国获FDA批准上市。

2%奈多罗米滴眼液用于治疗VKC和其他过敏性眼病;80%SAC患者应用后可以明显改善症状和体征[10]。奈多罗米滴眼液用后有暂时的眼部刺激和烧灼感。四、非甾体类抗炎药(non-steroid anti-inflammatory drug,NSAID)

NSAID通过抑制环氧化酶合成而抑制前列腺素产生,具有抗炎、止痒的作用。眼局部应用的非甾体类抗炎药包括酮咯酸、双氯芬酸、氟比洛芬等。临床研究证实这些药物可以减轻VKC和季节性抗原引起的眼痒和结膜充血等症状,但应注意这些药物本身对眼表有刺激性和毒性,部分患者对药物本身过敏。

五、局部血管收缩剂

目前临床上常用的眼局部缩血管剂主要是唑啉类衍生物,包括羟甲唑啉和萘甲唑啉,二者是一类具有血管收缩作用的拟交感药物,直接作用于血管平滑肌的α肾上腺素受体,引起血管收缩,减轻炎性反应引起的充血和水肿,但对减轻过敏无效,通常需要与抗组胺药同时使用或使用抗组胺-缩血管复方制剂。

羟甲唑啉和0.025%萘甲唑啉局部应用后可明显减轻结膜充血,数分钟内起效,适应于各种类型的眼表过敏性疾病,每次1~2滴,每日3~4次。

局部应用血管收缩剂的不良反应包括眼灼热、刺痛及瞳孔散大,因此闭角型青光眼患者禁用,高血压、心律不齐、甲亢等患者慎用。长期应用患者还可出现反跳性充血或药物性结膜炎[11]

六、糖皮质激素

经上述药物治疗效果不佳者,可考虑加用糖皮质激素,它通过抑制炎性细胞介质的释放、抑制淋巴细胞和补体系统、减少抗体形成、抑制吞噬、稳定溶酶体膜等多个途径发挥免疫抑制作用。但是,长期局部应用有升高眼压、感染复发及并发白内障等副作用。糖皮质激素仅适用于重症过敏性眼部疾病的短期治疗,可大剂量短期冲击,症状控制后减量至停药,同时加用其他抗过敏药物维持疗效。

近年来一些新的糖皮质激素相继问世,它们具有较好的抗炎和抗过敏活性,而升高眼压等副作用较轻。

1.利美索龙(rimexolone):是强的泼尼松龙的衍生物,进入前房后迅速失活[4],是可局部代谢的糖皮质激素,体内代谢产物无没有活性,不良反应相对较少,引起眼压升高的发生率和程度低于1%泼尼松龙和0.1%地塞米松,与0.1%氟米龙相当[12]

1%利美索龙用于治疗中至重度过敏性眼部疾病,每日4次,长期应用也可导致晶状体后囊混浊,诱发眼部感染。

2.氯替泼诺(loteprednol):能抑制多种刺激引起的眼部炎性反应,其作用机制是诱导磷脂酶A2抑制蛋白的合成,从而抑制磷脂酶A2的活性,使膜磷脂不能转化为花生四稀酸,阻断前列腺素和白三烯等合成。体内氯替泼诺很快能被组织内的酯酶水解,极易排出体外。局部滴眼后在角膜内即发生代谢,所以房水浓度极低,引起眼压升高的机会很小[13]

0.2%或0.5%氯替泼诺可有效治疗急性过敏性结膜炎,也可作为预防用药,为美国FDA首次批准用于治疗过敏性结膜炎的糖皮质激素,每日4次。长期应用该药也可致眼压升高,但发生率低于泼尼松龙;也可导致白内障形成、继发眼部感染、伤口愈合延迟等。角巩膜变薄者使用该药可导致穿孔。

七、免疫抑制剂

1.环胞素(cyclosporine,CsA):一种从真菌中提取的免疫抑制剂,局部应用可抑制Th2淋巴细胞的增殖和IL-2的生成;同时还能抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞对组胺的释放,并减少嗜酸性粒细胞在结膜内的聚集和作用。局部0.5%~2.0%CsA滴眼液,每日4次,可用于治疗严重的VKC,减轻VKC患者结膜乳头的增殖[14]。对糖皮质激素依赖的患者,CsA可替代糖皮质激素或减少糖皮质激素用量。

2.他克莫司(tacrolimus,FK506):大环内酯类抗生素,同时具有极强的免疫抑制作用,主要抑制T淋巴细胞激活和增殖,抑制淋巴因子的产生;同时还能抑制肥大细胞释放组胺和其他炎性介质。0.1%FK506眼液滴眼能明显减轻过敏性结膜炎的症状和体征。

1、变态反应性结膜炎的临床分级

临床

表现

轻度

中度

重度

症状

轻度眼痒,可忍受

明显眼痒

明显眼痒,难以忍受,影响生活

体征

睑结膜轻度充血,细小乳头增生,分布<1/3睑结膜

睑结膜充血明显,乳头增生>1/3但<2/3睑结膜,少量黏液性分泌物

睑结膜充血水肿,分泌物多,乳头增生>2/3睑结膜

睑结膜轻度充血,乳头直径<1mm,分布<1/3睑结膜

黏液性分泌物,结膜充血,乳头大小不一,部分直径>1mm,分布<2/3睑结膜,或角膜缘乳头增生<2个象限

结膜充血水肿,分泌物多,乳头直径>1mm,分布>2/3睑结膜,顶端有坏死,角膜缘胶样病变出现或角膜缘乳头增生>2个象限

2、变态反应性结膜炎的常规药物治疗

临床分类

轻度

中度

重度

急性

(SAC和PAC)

抗组胺药或联合肥大细胞稳定剂

双重作用药物或联合NSAID

激素+双重作用药物或抗组胺药

慢性

(VKC、GPC和AKC)

肥大细胞稳定剂联合抗组胺药或双重作用药物

激素联合肥大细胞稳定剂或NSAID

激素联合免疫抑制剂或手术

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