睾丸性病因可分为：基因异常、睾丸损伤的其他原因；

01

基因异常

不育男性中约6％存在遗传物质的异常。随着精子计数的降低，该比例逐渐增高。无精子症中该比例最高，达到10%～15%；少精子症降至4%～5%，精子计数正常者中为1%。与生育有关的核型异常绝大部分存在于克氏综合征或XYY综合征中。一些研究者认为应在这些患者中常规进行核型分析，另外一些研究者则认为这是不必要的，因为这类疾病目前还无法治疗，而检查结果却会增加患者及其配偶的心理压力。白细胞核型分析仅能发现染色体的核型改变，而近来的新技术，如PCR和原位杂交荧光显像技术则能在“核型正常”患者的基因中发现极细微的突变。随着目前卵细胞胞质内显微注射授精技术（ICSI）的应用以及圆形精子细胞胞核注射技术（round spermatid nuclear injection，ROSNI）和体外授精（IVF）技术的不断发展，严重少精子症或精子成熟障碍的患者获得了生育的机会。但实施以上辅助生育技术前，应加强遗传学的筛查工作。

基因异常可分为：

1.克氏综合征（Klinefelter综合征）；

2.XYY综合征；

3.XX男性综合征（性倒错综合征）；

4.雄激素合成或效应障碍；

5.Noonan综合征（男性Turner综合征）；

6.其他染色体异常。

1.克氏综合征

克氏综合征的遗传特征是多了一条X染色体，这是由于来自父母的任一配子体在减数分裂时染色体未分离所致。该核型在男婴中的发生率为1∶600。

患者性腺功能减退并表现出典型的三联征：小而硬的睾丸、女性型乳房和尿促性腺激素水平升高（Klinefelter et al,1942）。

尽管第二性征适龄出现，但青春期的结束却常常延迟，此时，类无睾症、女性化乳房、或ED均可相继出现。某些处于青春期的患者，男性化可以很完全，则诊断可能延误到成年后，那时可因不育、女性化乳房和小而硬的睾丸而就诊。

在某些患者中，还可出现智力障碍和多种精神障碍。无精子症极为常见，睾丸活检中生精小管硬化也很常见，偶可见到Sertoli细胞或精子。血FSH水平常因严重的生精小管损伤而明显升高，LH升高或正常。60％的患者血液总睾酮水平下降，40％处于正常水平，有生理活性的游离睾酮水平却总是降低的。

与此同时，血清雌激素水平升高，进一步刺激睾酮结合球蛋白的升高，导致睾酮/雌激素的比值降低，该比值的降低与出现女性化乳房密切相关。

本病可通过颊粘膜涂片发现额外的一条X染色体而诊断。核型分析为47，XXY或较少见的一种嵌合体46，XY/47，XXY。

嵌合体患者的异常表现较轻微，少数患者甚至可以生育。一般认为嵌合体中只有正常的46，XY细胞系可以完成生精过程，近来的研究发现嵌合体者的精子中异常的染色体补体（chromosome complement）现象出现率较正常高。这一发现表明47，XXY细胞系也能够进行减数分裂，形成精子。

本症还可能伴有其他的内分泌失调，如甲状腺炎、糖尿病或限制性肺病。

大多数患者为了保持最佳的男性性征和正常性功能，终生需要雄激素替代治疗。

2.XYY综合征

XYY核型的出现是父亲精子形成过程中第二次减数分裂时发生Y染色体不分离的结果。

这种核型曾被认为与攻击性性格和暴力倾向相关。然而并非所有的研究者都认为此特征是因该种核型所致，也许是由于具有该种核型的人身材高大，而倾向于出现这类行为。这种核型在男婴中的发生率为0.1%～0.4%。

患者身材相当高大，常有脓疱和痤疮。偶尔可见隐睾，精液分析多呈严重的少精或无精。睾丸活检中可发现从精子成熟障碍到胚细胞发育不全的多种异常，偶见生精小管硬化。血促性腺激素和睾酮水平常在正常范围内，FSH水平可由于严重的睾丸功能障碍而升高。近来应用原位杂交荧光显像技术，在一例47，XXY男性的新鲜精液标本中，发现二倍体和四倍体细胞的比例是升高的。

然而，当仅检查有活动力的精子时，异常核型的比例并无增高。这意味着有功能的精子并不携带额外的Y染色体。少数患者或可生育。目前，该综合征的睾丸病变尚无法治疗。

3.XX男性综合征

XX男性综合征（性倒错综合征）的表现与克氏综合征相似。患者出现小而硬的睾丸、女性化乳房、偏小或正常大小的阴茎以及无精子症。

和典型的克氏综合征不同的是，这些患者身材矮小，出现智力障碍较少，而尿道下裂发生率较高。

睾丸活检可发现生精小管硬化，导致血促性腺激素水平升高和睾酮水平降低。核型为46，XX染色体补体（chromosome complement），细胞可表达H-Y抗原，分子生物学图像技术显示核内存在部分Y染色体。部分Y染色体向X染色体的易位已得到证实，可能是Y染色体上睾丸决定因子基因（SRY基因）已易位，但无精子症因子基因（AZF基因）却未易位，因而导致无精子症。

在毫无Y染色体物质存在证据的患者中，也可能是常染色体或X染色体发生突变，导致睾丸的出现。

4.雄激素合成或效应障碍

雄激素与胞质中的受体结合后，进入胞核并激发信使RNA的合成。

雄激素合成障碍可能与睾酮合成不足，睾酮向双氢睾酮转化过程的缺陷（5α-还原酶缺陷），或雄激素受体异常有关。

二者均可造成出生时外生殖器发育不良，难以分辨性别或成年后男性化不全和不育。雄激素受体的异常表现为其功能异常或数目减少。受体异常可导致雄激素拮抗综合征：核型为46，XY，但表型则可异常或正常，如假两性畸形，或仅表现为不育。因为雄激素受体基因位于X染色体上，故这种综合征呈X连锁的隐性遗传。

近来Puscheck等针对雄激素受体基因的分子生物学研究发现在不育患者中并无较高的基因突变率。Aimann等于1979年报道了一组表型正常但患有无精子症和严重少精子症的男性患者，用其外生殖器皮肤培养出的胶原纤维母细胞均具有雄激素拮抗的特性，还发现这些患者的血LH和睾酮水平都是升高的。

研究者们用雄激素敏感指数（血睾酮×血LH）来识别该类患者。他们发现11.6%的无精或严重少精的患者具有较高的该种指数，提示这类患者中雄激素受体可能存在缺陷。也有研究者认为能用该指数鉴别出来的真正患者并不多。

5.Noonan综合征

Noonan综合征是Turner综合征（XO）在男性的表现，典型的患者有Turner综合征类似的特征：身材矮小、眼距宽、蹼颈、低位耳、肘外翻、上睑下垂和心血管异常等。

大部分患者存在隐睾症、睾丸萎缩、生精功能障碍及不育。睾丸功能减退者的血FSH和LH水平升高。

虽然染色体核型分析表现有性染色体异常，如XO/XY嵌合体型和部分性染色体单体性变型，但大多数染色体核型为46，XY。其生精障碍目前无法治疗。

6.其他染色体异常

在非克氏综合征和XYY综合征的不育患者中，也可能有染色体异常的情况。

已发现若干不同形式的染色体易位（包括常染色体的易位）与某些少精子症有关。部分少精子症患者的睾丸活检还发现，胚细胞减数分裂存在异常，体细胞核型却正常。Down综合征的血FSH和LH水平升高，其睾丸活检可出现从精子成熟障碍到完全性的生精细胞发育障碍等一系列异常。

对反复流产的妇女的配偶进行的检查也发现了核型的异常：外周血细胞和睾丸组织中均存在减数分裂和有丝分裂的异常。

数种存在遗传因素的综合征也与男性不育有关。Prune-Belly综合征表现为腹壁肌层的缺失、隐睾和泌尿生殖道的畸形。如前所述，Prader-Willi和Laurence-Moon-Biedl综合征也具有遗传学基础。

02

睾丸损伤的其他原因

可分为以下12种情况：

1.双侧无睾症（睾丸消失综合征）

2.隐睾症

3.精索静脉曲张

4.选择性Sertoli细胞综合征

5.肌紧张性营养不良

6.性腺毒素

7.精子超微结构异常

8.外伤

9.全身性疾病

10.睾丸炎

11.免疫性不育

12.特发性不育

1

双侧无睾症极其罕见（1∶20 000男性），临床表现为睾丸不能扪及，由于缺乏雄激素，性发育不能成熟。

血促性腺激素水平高，而睾酮水平极低，对hCG刺激试验无反应，染色体核型正常。睾丸在胎儿期第14～16周是存在的，以使Wolff管（中肾管）得以生长和Müller管（中肾旁管）退化（无子宫残余）及外生殖器朝男性方向分化，后可因扭转、外伤、血管损伤或感染而丧失功能。

这类患者有类无睾症的部分特征但无乳房女性化，染色体区中睾丸决定区（SRY基因）的DNA分析无异常。睾酮治疗可促进男性化，不育症目前无法治愈。

2

隐睾症在足月男婴中的发生率为3％～4％，1岁时为1％～1.6％，成年男性发病率为0.8%，表明1岁后隐睾自行下降的可能性很小，2岁以后，未降的睾丸开始出现明显的形态学异常。

隐睾症2/3发生在单侧，1/3在双侧。双侧隐睾患者中精子浓度低于12～20×106/ml的占50％，单侧者中为25％～30％。

虽然血清促性腺激素睾酮值正常，但LH和FSH对GnRH刺激都有超常的应答，提示睾丸功能受损。未降睾丸的活检显示Leydig细胞减少。六月龄前胚细胞数量在正常范围内，之后不会出现自然增长，到2岁时，38％的双侧或单侧未降睾丸中已无胚细胞。单侧隐睾的对侧睾丸也可表现出胚细胞数量少于正常。20％～40％的腹股沟或阴囊前隐睾中无胚细胞。而对于腹内型隐睾，该比例为90％。

总的来说，未降的睾丸位置越高，其功能障碍就越严重。机械和激素的双重因素构成隐睾症的病因，关于下丘脑-垂体-性腺轴缺陷方面的证据不断增加。隐睾症需与以下两种情况相鉴别：异位睾丸以及因提睾反射过于敏感所致的可回缩性睾丸（retrctile testis）。

未降睾丸的组织学研究证实隐睾症的手术纠正应在1～2岁前进行。O’Donnell、Kumar和Cendron等的回顾性研究，发现单侧隐睾症患者手术纠正后的可生育率为78％～92％。

3

精索内蔓状静脉丛扭转和扩张即为精索静脉曲张（成年男性精索静脉曲张的发生率为10%～15%），不育男性中其发生率约为30％。精索静脉曲张的诊断要靠细致的体格检查。对于亚临床型，目前主要靠超声多普勒检测。

精索静脉曲张在左右侧的发生率是不一致的，左侧约为90％。这与下列因素有关：左精索内静脉垂直注入左肾静脉，右精索内静脉则斜形注入下腔静脉，而左肾静脉因易受到肠系膜上动脉和腹主动脉的挤压，即“钳夹现象”，使左睾丸静脉内压增高。两侧睾丸静脉回流方式的不同造成左侧的发生率较高，另外左侧比右侧更缺乏静脉瓣也是原因之一。右侧的精索静脉曲张提示静脉血栓形成、肿瘤和异位血管压迫的可能。以前认为双侧精索静脉曲张罕见，随着新的高分辨超声、彩色多普勒等方法的发明，近年发现双侧精索静脉曲张的发病率达到本症的40%以上。

精索静脉曲张导致睾丸功能障碍有多种机制。静脉血淤积引起睾丸内温度升高，使生精小管变细是原因之一。Zorgniotti等报道伴有精索静脉曲张和少精子症患者，其阴囊内温度较不伴精索静脉曲张者高0.6℃。Yamaguchi等报道当由仰卧位改为站立位时精索静脉曲张患者睾丸内温度升高0.78℃，然而非精索静脉曲张患者睾丸内温度则降低0.5℃。另几项研究则发现在不同病因的少精子症患者中，睾丸内温度升高很普遍。故并非所有的研究者都认为睾丸内温度升高与精索静脉曲张有关。

肾静脉内肾及肾上腺代谢物的反流，血流量的减少，缺氧都可能是精索静脉曲张不育的病因。该症患者的不育可能是多因素造成的。有证据表明，患者若同时嗜好吸烟，则其对生育力的损害大于正常吸烟者或精索静脉曲张各自的单独作用。动物实验证实随着单侧精索静脉曲张模型的建立，发现双侧睾丸的血流量和温度均升高。由此推测，可能是血流量增加后使睾丸内温度升高，进而引致生精功能损害。对这些实验性精索静脉曲张的手术修复，可以恢复血流量和温度。这些现象同时也解释了单侧精索静脉曲张的双侧效应。MacLeod详细报道了该症患者的精子异常：90％出现活动力降低，65％精子浓度低于20×106／ml，精子形态异常也很常见，其描述的所谓应激性形态异常（stress pattern），包括增多的畸形细胞，不成熟的胚细胞，以及多于15％的锥形精子（tapered forms）。病毒感染或摄入某些抗精子发生的化学物质后，会出现类似的形态改变。但Rodriguez-Rigau等发现精索静脉曲张和非精索静脉曲张的不育患者相比，应激性形态异常的发生率并无差别。其他研究者也证实了这一观点。1991年，Naftulin等又重新提出了这一问题，也发现精索静脉曲张患者中锥形精子的发生率高于对照组，但同时他们也承认仅存在锥形精子不足以诊断本病。

精索静脉曲张在青春期时出现临床表现。在青春期发育的不同阶段，其发生率不断上升。精索静脉曲张延缓了青春期男性的睾丸生长并抑制精子的发生，是男性不育中能用手术治疗的最常见病症。。

大量证据表明精索静脉曲张降低精液质量，然而由于其负效应温和或为强大的生育功能储备所代偿，大部分患者依然保持生育功能。血促性腺激素和睾酮水平多为正常，部分患者可见血FSH水平升高。患该症的青春期患者或生育力低下的成年患者常可出现GnRH刺激试验异常。

4

选择性Sertoli细胞综合征（生精细胞发育不全）  该病的病因不明，可能是多因素所致，包括先天性胚细胞缺乏、基因缺陷或雄激素拮抗。

睾丸活检无生精细胞，临床表现为男性化正常伴无精子症，睾丸体积偏小或正常，硬度正常，乳房不增大，血FSH水平通常升高，睾酮和LH水平正常。伴有其他睾丸疾患（流行性腮腺炎性睾丸炎、隐睾症、射线或毒素损伤）者，其生精小管可仅含Sertoli细胞，完全缺乏胚细胞，睾丸小，组织学类型不一，但有严重的硬化和玻璃样变，预后差。

5

肌紧张性营养不良，除了肌强直外（收缩后放松延迟），本症主要临床表现为额发早秃、后极囊下白内障（posterior subcapsular cataracts）和心脏传导阻滞，青春期睾丸发育通常正常，至成年时，80％以上的患者发生睾丸萎缩，无乳房女性化。

血FSH水平升高。睾丸活检发现严重的生精小管硬化，Leydig细胞通常不被累及。该症以不完全外显的常染色体显性方式遗传，其分子学基础在于某种蛋白激酶基因的CTG顺序不稳定。

该症的睾丸功能障碍目前尚无法治疗。

6

许多干扰细胞分裂的物理或化学的因素会损伤生精上皮。

同时生精活动是雄激素依赖性过程，所以干扰雄激素产生和作用的化学物质和药物也会影响生精活动。

需引起注意的是，尽管已知许多化学物质和药物是影响生精活动的，且环境中仍然大量存在，但在考虑生育力影响因素时，却很少提到它们。

7

精子超微结构异常  电镜的应用使精子超微结构的研究成为可能。在光镜下只能看到精子较大的形态改变如尾部弯曲或卷曲，但要观察精子线粒体的异常、外周的致密纤维（outer dense fibers）或微管结构则需要电镜。最常见的轴丝缺陷（axonemal defects）涉及到微管数目及组成的异常。若微管组成发生改变，则精子无法活动。这种异常最常见的是内外力蛋白臂（dynein arms）都缺失，其次是两者中任一个缺失。在某些患者中，多种类型的异常可同时出现，但轴丝组成成分完全缺失却很少发生。轴丝超微结构的缺陷通常和呼吸道的纤毛缺陷极为类似，故二者被合称为纤毛不动综合征。轴丝缺陷的患者也多并发慢性呼吸道感染，50％的轴丝缺陷患者还合并内脏异位，此时称作Kartagener综合征。关于纤毛不动综合征的基因研究证实这是一种常染色体隐性遗传，和某种HLA单体相连锁（Bianchi 等，1992）。其他几种关于鞭毛的超微结构缺陷，如辐射柄异常（radial spoke abnormalities）和微管的移位在此类患者中也可以发现。因此，此种综合征具有遗传异质性。因为存在这些不同的表现，甚至某些精子可能有运动能力，一些研究者认为纤毛不动综合征的命名是不确切的，应改称纤毛运动障碍综合征。

外层致密纤维的缺陷较微管少见。这种结构的改变引起鞭毛运动异常，从而造成精子活动障碍。人类的精子若顶体缺如则不能使卵子受精，此种状况可能系多基因遗传。顶体缺如的精子头部钝圆，这在光镜下也能辨认出来。顶体发育不良的精子不能穿透去透明带的仓鼠卵子，此种精子在光镜下则很难辨认，而电镜则可以胜任。另外还应注意先天性连接段（connecting piece）的异常，其偶尔导致精子头部和尾部的分离，精液分析时则可见到无头的可摆动的鞭毛。精子超微结构的异常曾由Zanboni进行过综述。

8

睾丸处于非隐蔽位置，易受外力损伤，继而引起睾丸萎缩。腹股沟部手术可能发生医源性损伤，损害睾丸血供和输精管道，从而影响生殖功能。

9

如肾衰、肝硬化、镰状细胞病等疾病也会导致。

10

青春期后的流行性腮腺炎患者中约30％合并睾丸炎，多为单侧。双侧发病约占10～30％。感染后数月到数年将会出现不可逆的睾丸萎缩。

病理切片上可以看到严重的间质水肿和单核细胞浸润，最终出现生精小管的萎缩。严重的双侧睾丸炎将导致高促性腺激素型性腺功能减退症和女性化乳房。自从流行性腮腺炎疫苗问世以来，重症患者已经非常少见。梅毒螺旋体侵犯双侧睾丸和附睾，导致弥漫性的间质炎症、动脉内膜炎和树胶肿的形成。未治愈的淋病和麻风也可引起睾丸炎。

11

2%～10%的不育症与免疫因素有关。抗精子抗体为免疫性不育的重要原因。

精子具有抗原性，部分精子不断在男性生殖道中被吸收，但大多数情况下，免疫系统既不能识别也不对它产生反应，因而不产生抗精子抗体。

大量研究表明男性生殖道中有系统的和局部的免疫调节机制，限制抗体产生的机制尚不十分清楚。血-睾屏障分隔抗原虽然很重要，但睾丸网不能完全保护抗原，血-附睾屏障分隔抗原也不完整，精子仍可通过睾丸网及血-附睾屏障与机体免疫系统接触。

因此，血-睾屏障只是保护机制的一部分，同时还受局部免疫抑制因子的保护。精液中含有多种免疫抑制物质也起着至关重要的作用，如锌化合物、糖类、多肽、乳铁蛋白、前列腺素等具有一定的免疫抑制效应。精浆中的免疫反应因子可以直接作用于精子的抗原，并将抗原决定簇遮盖，精浆还可抑制淋巴细胞被种种有效分裂原激活，抑制巨细胞的激活、单核细胞的吞噬作用和自然杀伤细胞作用等。

其中，抑制B细胞增殖的物质可能是一种180kDa的蛋白质，抑制T淋巴细胞转录的物质可能主要由精胺酸介导，睾丸和附睾中的巨噬细胞可通过吞噬精子使抗原迅速消失而限制抗原表达。但是，巨噬细胞也是细胞免疫和体液免疫的引发者，为典型的抗原递呈细胞，在免疫应答过程中，能够摄取并处理抗原，并将抗原的有效成分表露在它表面与特异性自身识别分子相结合递呈给淋巴细胞，从而使机体对这类抗原可发生免疫应答。

12

尽管诊断手段日趋进步，目前仍有25％的精液分析不正常的不育病例找不到任何病因，被统称为男性特发性不育。

因为是多种原因综合作用所致，故该类患者精液参数表现为多种异常。该症常表现为特发性少精子症，但只有约2％的患者仅存在少精子症；35％的患者可出现全部精液参数的异常；24％出现精子活力和存活时间异常，仅形态学异常者占10%。病史和体格检查常无特殊，激素检查正常。血FSH水平轻度升高的患者也可纳入此类，因为血FSH水平异常是该类疾病的表现而不是生精功能异常的原因。

精液参数正常但人类精子去透明带仓鼠卵穿透试验（SPA）不正常的患者，是否应归入此类，还未取得广泛的一致意见。

未完待续

王鸿祥医生

上海资深男性不育专家；仁济医院生殖男科、男科主治医师---王鸿祥医生

为你讲解、分析睾丸性病因对男性生育健康的影响及分类。