司美替尼治疗I型神经纤维瘤的新进展

作者：王智超医师，崔锡炜博士

作者单位：上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科

门诊时间：每周五下午 门诊9楼 神经纤维瘤专病门诊

工作：dr_wangzhichao (欢迎患者咨询，同时需注明真实姓名/电话/疾病)

关键词：司美替尼，NF1，I型神经纤维瘤，胶质瘤

近日，在国际知名医学杂志《Lancet Oncology》上刊登了一篇文章，报道了司美替尼治疗I型神经纤维瘤的最新成果[1]，本期文章就带领大家简单了解一下这一新进展。

（文章太长懒得看的朋友们可以直接拉到文末看结论！）

该论文主要介绍了一项在美国十一家医院进行的多中心实验，在本质上属于临床二期药物实验，测试了司美替尼对于多类患者的疗效，该实验自2013年开始，直到近期才完成第一部分的临床实验、数据整理等工作并发表论文。科研人员设计了六组实验组，目前只有第一组以及第三组完成了实验，其他四组的实验仍在进行当中。

第一组纳入了（WHO标准I级的）毛细胞性星形细胞瘤的病人，且要求其含有“KIAA1549–BRAF 融合”及“ the BRAFV600E 突变”这两种基因突变中的至少一种，同时，这两种基因突变也是最常将的两种BRAF基因突变。第三组纳入了同时患有儿童低分级胶质瘤（WHO分级I级和II级）和I型神经纤维瘤的患者，胶质瘤的诊断主要依靠影像学检查以及组织学活检进行，I型神经纤维瘤的病情需要得到临床或基因筛查诊断才可入组。

当然，就如标题所写，经过了放疗或化疗后，依旧患有复发、进展或难治的疾病，也是入组的条件之一。为了排除患者之前所接受治疗对本次实验的影响，患者需在上一次放化疗结束一段时间后才能加入实验。若患者患有其他与目标疾病无关，但会影响实验进程或结果的疾病，将被排除在外。其他的筛选条件还有很多，此处不再赘述。

（患者筛选过程）

通过筛选的病人们将按实验要求接受司美替尼治疗，药物主要通过口服胶囊的形式摄入，用药剂量是在既往实验结果的基础上制定的，一疗程为28天。患者在用药进程受到严格管制，并且定期接受随访，主要随访方式有门诊检查，实验室检查，眼科专科检查以及MRI影像学检查，依此监控患者病情，并判断疗效。

那么，我们来看结论吧！（当然，实际的实验设计并没有这么简单，但为了便于理解，本文省略了很多内容。）简而言之，在本实验中，司美替尼的确是有效的！其对于复发难治且伴有常见BRAF突变的毛细胞型星型细胞瘤以及地分级的儿童NF1相关胶质瘤的确具有治疗作用。最主要的表现就是肿瘤时间的延长（某种程度上也可简单理解为肿瘤进展速度变慢），以及肿瘤瘤体的缩小（也是本实验的主要评价指标）等。

（肿瘤进展时间的差别）

在结论之外，还有很多值得注意的地方。例如，在第一组病人中，我们可以发现不同类型的BRAF突变患者之间存在疗效差异，无论是瘤体体积改变，还是肿瘤进展时间的变化，KIAA1549-BRAF突变患者的疗效都要更好一些，这一发现与之前的一些实验结果相类似，早在Lassaletta等人的研究中[2]，就发现不同类型的BRAF突变接受放化疗的疗效存在差异。

而关于司美替尼本身，在药理上，其本质是一种MEK1/2抑制剂，相对与其他的直接BRAF通路抑制剂而言，其副作用相对较小，这就使得司美替尼的药物毒性作用相对可控，在本实验中也很少出现3到4 级的药物毒性作用，就目前的证据来看，其用药安全性相较现有的主流用药更高，具有相当的潜力。

当然，毒性较低并不等于没有毒副作用，比较典型的一点就是用药后的非液体性体重增加，这一问题在其他人的研究中也有提及[3]，最需要担心的还是我们对这一药物的认识的不全面，虽然本实验中已经观测到了一些毒副作用，但目前尚无法确定是否有其他未知的毒副作用，尤其是对儿童患者来说，其生长发育是否会受到影响，还需要进一步的研究，这也意味着司美替尼这一药物，其到正式投入使用的时候还有一段路要走。

以上就是本期文章的全部内容，由于篇幅的限制与便于大家理解的考虑，本文的讲解并不全面，有兴趣有能力的朋友们可自行阅读相关文献，也可向我们提出疑问，我们将根据大家的需求适当调整我们的科普文内容。

[1]Jason Fangusaro, Arzu Onar-Thomas, Tina Young Poussaint, et al. Selumetinib in paediatric patients with BRAF-aberrant orneurofibromatosis type 1-associated recurrent, refractory,or progressive low-grade glioma: a multicentre, phase 2 trial.Lancet Oncol 2019; 10.1016/S1470-2045(19)30277-3

[2]Lassaletta A, Zapotocky M, Mistry M, et al. Therapeutic and prognostic implications of BRAF V600E in pediatric low-grade gliomas. J Clin Oncol 2017; 35: 2934–41

[3]Bekaii-Saab T, Phelps MA, Li X, et al. Multi-institutional phase II study of selumetinib in patients with metastatic biliary cancers. J Clin Oncol 2011; 29: 2357–63.