原文发表于《临床耳鼻咽喉头颈外科杂志》（J Clin Otorhinolaryngol Head & Neck Surgery CHINA ）,2015年首刊首页：

时海波，于栋帧，冯艳梅，殷善开

梅尼埃病（Meniere`s Disease）由法国Meniere医师于1861年首先描述，概括其典型症状为发作性眩晕，波动性听力损失，耳鸣和耳闷。1938年Hallpike和Yamakawa医师各自、但几乎同时报道了在MD患者颞骨标本中发现内淋巴积水，共同奠定了MD病理机制理论的基础。多项研究表明，内淋巴积水的潜在原因包括淋巴液形成和/或回收紊乱、离子失衡、病毒感染、自身免疫反应、变态反应、遗传异常等等。MD临床常见，其发病率为15.3/10万，人群患病率为190-515/10万（1）。一项针对患者生活质量的研究表明，MD的影响与一些常见慢性疾病类似，其中眩晕的影响最大。发作期MD对生活质量的影响程度，高踞于阿兹海默病与病亡前6天的艾滋病或癌症之间（2）。时至今日伴随研究逐渐深入，Pubmed上共可检索到近7000篇相关论文，并以每年一百多篇的速度增长，但该病的病理机制依然不明，然而一些新技术的出现，有望为此带来突破。上海市第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科时海波

一）诊断技术

传统检查技术包括听力测试、眼震电图、耳蜗电图、CHAMP等等，其中听力测试是建立MD诊断及随访预后的必要指标。Belinchon等回顾性研究了237例MD确诊患者的3963份听力图，经过矫正年龄等因素，发现在不同的患病时期中，听力损失均主要出现于低频区域（3）。该结果验证了MD听力学特征的临床总结，即患者听力损失表现为低频感音神经性聋，具有波动和可恢复性；但随着反复发作呈现为持久、渐进加重的感音神经性聋，可以影响到所有频率。

眼震电图检查（ENG）通常在抗眩晕药物停止使用2周后进行，包括视动检查、位置性检查和冷热试验，为MD诊断的常规技术之一，但在近半数的MD确诊病例中显示为阴性。内淋巴积水通常导致患耳的前庭反应减弱，在激惹性损害时反而继发性前庭反应增强。耳蜗电图（ECoG）则是通过记录声音诱发的总和电位与神经动作电位之间的比值（-SP/AP），从而反映耳蜗基底膜扩张所产生的内耳压力。-SP/AP比值大于35%通常被视为内淋巴积水的指针，阳性结果在活动期MD患者中的较易引出。但有研究表明，即便在确诊MD病例，阳性率也不足七成，提示其敏感性及特异性均不高。尤其是在MD发作间歇期，比值通常达不到阈值，在MD可疑诊断病例中，阳性率也只有50%左右。Adams等发现，在一组经薄层CT及手术证实的上半规管裂综合征患者中，-SP/AP异常比例高达29-62%，提示其对MD的特异性有待提高（4）。随着无创ECoG检测、以及纯音阈上刺激等模式的采用，该指标的临床意义有望得到进一步探索。

2005年，Don等提出了一种新的脑干诱发电位（ABR）记录程序，即耳蜗积水分析掩蔽程序（Cochlear hydrops analysis masking procedures，CHAMP）。基于耳蜗积水改变基底膜的反应特性，使得掩蔽效率降低，表现为掩蔽不足，该技术以高通噪音掩蔽进行不同频率掩蔽下的ABR记录，以波V的潜伏期作为指标，将其与普通模式ABR进行对比，从而评判正常或异常。正常组中，掩蔽导致波V的潜伏期延长；而在MD患者中，则表现为潜伏期缩短。上述研究小组认为，潜伏期延长0.3ms是评估异常的有效指标，并陆续报道了高达90-100%的敏感度、以及95-100%的特异度（5）。然而，我国有学者发现，依据上述策略仅有50%的敏感度与特异度；而若设定0.6-3.8ms作为异常标准，则可获得93%的敏感度和100%的特异度（6）。

前庭诱发肌电位（vestibular-evoked myogenic potential，VEMP）是评估椭圆囊及球囊耳石器官功能的一种神经电生理测试，可以进一步分为记录缩颈肌群的胸锁乳突肌电位（cVEMP）及眼外肌群的下斜肌电位（oVEMP），前者主要反映球囊功能，后者主要反映椭圆囊功能。Huang等在一组单耳MD患者中，联合使用纯音测听、cVEMP、oVEMP、冷热试验等检查，分别对应评估耳蜗、椭圆囊、球囊和半规管的功能，发现异常比率分别为65%，45%、25%和20%，并且此下降顺序与颞骨解剖所见相应部位的积水程度的下降顺序相一致（7）。上述作者认为，此种检测组合有助于评估MD患者积水部位及程度。然而也有很多研究发现，在前庭神经元炎、良性阵发性位置性眩晕（Benign paroxysmal positioning vertigo，BPPV）和听神经瘤中也可能出现VEMP减弱或消失，用于鉴别MD与前庭型偏头痛时也具有不确定性，提示现有检测策略对MD的特异性及敏感性尚显不足。

近年来逐步发展起来的MRI造影检查，有望为内淋巴积水提供直观的证据。2000年，Counter等报道了豚鼠静脉注射钆造影剂（gadolinium ,Gd）10分钟后，MRI可见内耳淋巴系统中造影剂充盈(8)。利用MRI三维快速自旋回波序列，邹静等2005年报道了在两例突聋患者，经鼓室注射钆造影剂12h，在耳蜗底转及半规管中可见造影剂充盈，但上述研究均不能区分内、外淋巴系统（9）。2007年，Nakashima等针对MD患者，采用经鼓室注射Gd造影剂，使用三维水抑制反转恢复序列（3D FLAIR）MRI，成功区分内外淋巴系统，首次在体、直观地显示了内淋巴积水影像（10）。该技术的理论基础在于，Gd造影剂可以经鼓室内侧壁渗透至外淋巴液，而不能渗透至内淋巴系统，当含有造影剂的外淋巴区域显影缩小或消失时，提示了内淋巴间隙的积水膨大。从此开始，该技术经历了不断的改进，并逐步显示了在评估内淋巴积水上的可靠性。Fukuoka等比较发现，该技术对MD的诊断敏感性优于ECoG（11）。Gurkov等的研究表明，在确诊MD病例中，MRI所见积水程度与听力、前庭功能障碍之间直接相关（12）。Nakada等新近比较了一组年龄与听力均匹配的前庭型偏头痛与MD之间内淋巴积水的差异，发现前者中几乎不存在内淋巴积水，而后者全部出现明显的内淋巴积水，进一步证实了该技术对MD诊断的价值（13）。我们的研究表明，在鼓室注射Gd4h、12h、24h等不同时间节点，一组内耳疾病患者的前庭池优先于耳蜗底转显影，提示了人类的前庭窗、而不是圆窗对Gd造影剂的优势通透（14）。我们的研究还发现，确诊MD病例的前庭窗通透性弱于未见内淋巴积水者，提示内淋巴积水可能影响前庭窗通透性。

二）鉴别诊断

总体而言，依据解剖学、生理学、典型症状及表现，可将外周性前庭疾病分为三大类：1）慢性双侧性前庭功能丧失，特征表现为头部运动时的振动幻视（头动时不能维持凝视稳定）、以及步态与姿势控制障碍，例如双侧前庭病；2）急性或亚急性的单侧前庭功能障碍，特征表现为急性发作的严重旋转性眩晕、振动幻视及失平衡，例如前庭神经元炎；3）外周前庭系统的发作性、不完全性刺激或抑制，以反复发作性眩晕为主要特征，例如BPPV、MD、阵发性眩晕症、上半规管裂综合征。最常见的六种外周性前庭疾病以及其在所有眩晕疾病中的占比依次为BPPV（17.7%）、MD（10.1%）、前庭神经元炎（vestibular neuritis，8.1%）、双侧前庭病（bilateral vestibulopathy，7.2%）、阵发性眩晕症（vestibular paroxysmia，3.9%）和上半规管裂综合征（包括所有外淋巴瘘病例在内0.6%），构成了总病例数的近半成（15）。

外周性前庭疾病的鉴别诊断有很多共通之处，均需要详细的病史和临床检查，特别是头脉冲试验(head impulse test，HIT)、位置性检查、眼震检查、听力测试、姿态检查（16）。双侧前庭病的主要症状包括运动相关的位置性眩晕、步态不稳、行走时视线模糊、以及空间记忆和辨别障碍。前庭神经元炎的主要特征为急性、持续性、旋转性眩晕，朝向对侧耳的水平旋转性、并可被固视所抑制的自发性眼震，体位相关的失平衡，以及病理性头部脉冲试验。BPPV的确诊有赖于在位置试验中引出的位置性眼震，并据此判断责任半规管的管石症或嵴石症。阵发性眩晕症的特征为无明显诱因、反复、短暂发作的眩晕，定常态MRI可见95%患者存在小脑前下动脉对第八颅神经的神经血管压迫。上半规管裂综合征（包括其他迷路瘘管）主要表现为压力改变导致的反复发作性眩晕、头晕、失平衡，可伴或不伴有听力下降。

三）治疗

庆大霉素的疗效是基于对I型前庭毛细胞的破坏。双盲随机对照的前瞻性研究、以及询证医学研究均已经证实了鼓室注射庆大霉素对MD患者眩晕控制的有效性。鉴于该操作常可导致至少20%的患者出现听力损害和耳鸣，因此只适用于已经存在明显听力损害患者。此外，由于近半数MD患者会演变为双侧病变，该方法作为一种破坏性操作，只能施加于单侧耳。上述不足，限制了该技术的广泛应用（15）。新近随访2年的研究表明，一个疗程的高剂量注射（总计6次，每天2次，每隔3天重复）可获得71.5%的眩晕控制率，低剂量注射（总计1-2次）可获得55%的控制率且并伴有较少的听力损失；经过多个疗程的注射，高剂量组的有效率可达88.5%，低剂量组则为97.7%。该研究结果提示了低剂量、多个疗程注射有望带来更好的眩晕控制率及更低的副作用发生率（17）。对于鼓室注射糖皮质激素，一项双盲随机对照的前瞻性研究提示了82%的眩晕控制率，显著优于对照组的57%（18）。也有人比较了上述两种药物鼓室注射的疗效，发现地塞米松对眩晕发作的控制率（93%）显著优于庆大霉素（60%）（19）。

倍他司汀具有促进耳蜗血流的作用，因此被广泛用于MD的治疗，但其药理作用模式尚未完全清晰。由于既往动物研究未能发现剂量-效应曲线，使得在临床使用剂量方面存在认识空白。新近研究针对临床常规剂量，进行了倍他司汀对豚鼠耳蜗微环境影响的研究，发现在一次给予0.001-1mg/kg体重的剂量范围内，耳蜗血流表现为非线性、缓坡形的增长，在0.1-1mg/kg体重的剂量范围进入平台期，这与临床单次给药的有效剂量相符（20）。Lezius等比较了口服盐酸倍他司汀每天三次、每次16、24、48mg这三种剂量对MD患者眩晕发作的控制作用，发现48mg剂量显著优于另两种剂量；在用药12个月之后，高剂量组的眩晕发作从8.8次/月降至1.0次/月，而低剂量组从7.6次/月降至4.4次/月（21）。国外一项针对盐酸倍他司汀多中心、安慰剂对照研究正在开展之中，对MD药物治疗的探索有望获得进一步突破。新近有人发现，氨基酸乙基吡啶（Aminoethylpyridine）、氢氧乙基吡啶（Hydroxyethylpyridine）具有更强于倍他司汀的耳蜗血流促进作用（22），提示了探索更佳疗效的前景。

手术依然是保守治疗无效MD的选项。手术可分为两大类，一是保留前庭功能但可改变疾病演变进程的非破坏性手术，包括内淋巴囊减压/乳突腔引流术、半规管阻塞术、鼓室植入通气管的压力治疗；另一为通过消除前庭功能而控制眩晕的破坏性手术，包括选择性前庭神经切断、迷路切除和鼓室庆大霉素注射。由于MD临床表现多变、确诊相对困难、并且具有波动性发作特征，从而决定了手术选择的困难性和长期随访的必要性。一般认为，内淋巴囊减压术的远期有效率约为70%，失败者还可以再次或进行其他手术。然而新近的Cochrane研究发现，至今仅有两篇随机、双盲对照研究报道，均未能证实内淋巴囊手术有效性的（23）。但上述两项研究的样本数量均较少，所采用的诊断标准陈旧，因此难以据此完全否定内淋巴囊手术的疗效。自2003年以来，三半规管阻塞术逐步被应用于MD的治疗（24），虽然其控制眩晕的确切机制尚不明确，但很多研究报道了其长期及短期有效性（25，26）。压力治疗是一种微创的手术治疗方式，有研究报道在植入通气管后患者即可获得明显改善的症状评分，并且在压力治疗开始1月左右达到90%的眩晕控制率，以及耳聋与耳鸣的改善（27）。

四）展望

既往由于缺乏直观的内淋巴积水证据，因此典型病史构成了MD诊断的主要依据。鼓室注射Gd造影剂MRI可以清晰显示MD患者的内淋巴积水，并提供稳定、可量化的结果。利用该技术并结合疗效、听力测试、前庭功能检测、VEMP、CHAMP、ECoG等指标，有望提高我们对MD病理机制的认识。此外，探索新型治疗方法是临床面临的另一热点问题。