咖啡斑与I型神经纤维瘤病

1.什么是咖啡斑？

咖啡斑为淡褐色或棕褐色的常见色素沉着斑，大小不一，圆形、卵圆形或形状不规则，边界清楚，表面光滑，不高出皮面（图1），对于出生时或出生后不久出现的要考虑遗传因素。据国外统计，在新生儿中有2.5%的人至少有一块咖啡斑，其中部分为与综合症无关的单纯性咖啡斑，而多发咖啡斑（6个或6个以上，青春期前直径>0.5cm青春期后>1.5cm）通常见于I 型神经纤维瘤病（简称NF1）。

2. 什么是I 型神经纤维瘤病？

I 型神经纤维瘤病是最常见的遗传性疾病之一，患病率约为1/3000-l/4000，其中约50%的病例为自发基因突变所致。临床上以全身多发皮肤、皮下神经纤维瘤、咖啡斑、雀斑样色素沉着，眼部虹膜错构瘤（Lisch结节）为主要特点。另有一些少见的并发症：骨骼异常，神经心理障碍，恶性肿瘤如视神经胶质瘤，恶性周围神经鞘瘤等。

3. NF1的诊断与鉴别诊断

3.1 NF1的美国国立卫生研究所（NIH）诊断标准（具备下述特征中的2条即可诊断NF1）

诊断标准一般出现年龄

A. 6个或6个以上咖啡斑（青春期前直径>0.5cm 青春期后>1.5cm)（出生后）

B. 2个以上任何类型的神经纤维瘤（青春期）

或1个丛状神经纤维瘤（出生后）

C. 腹股沟或腋窝的雀斑样色素沉着（儿童期）

D. 骨性病变（蝶骨、胫骨发育不良，脊柱侧弯等）（儿童期）

E. 2个以上的Lisch结节（儿童期）

F. 视神经胶质瘤（儿童期）

G. 一级亲属患有NF1

多发的咖啡斑（大于6块）

腹股沟/腋窝的雀斑样色素沉着斑（直径小，类似雀斑，随年龄增大逐渐出现和增多）

多发的皮肤神经纤维瘤

3.2 NF1的诊断与鉴别诊断

然而由于NF1的这些表现都是和年龄相关，除了咖啡斑外，其余在儿童期并不出现或表现不明显，因此临床上根据美国国立卫生研究所（NIH）的诊断标准来早期诊断NF1有一定困难。此外，还有很多与咖啡斑相关的遗传性综合症，如Legius 综合症（又称为 NF1样综合症，临床上主要表现为多发咖啡斑和皱褶部雀斑样色素沉着，可以并发认知障碍、发育迟滞、巨颅等，但没有神经纤维瘤及恶性肿瘤等表现。）, LEOPARD综合症（可有心脏病变）, 斑驳病等。这些疾病有时临床上早期难以鉴别，并且预后和随访关注点不一样。因此早期诊断有咖啡斑表现的患者（尤其是婴幼儿和儿童）有重要意义。而基因检测是一种有效的鉴别方法。

4. 中国人群NF1的基因检测

新华医院皮肤科皮肤遗传病研究小组近期完成了对109例有多发咖啡斑表现、临床怀疑为I型神经纤维瘤病的患者进行NF1基因突变检测和基因型-表型分析的研究，是目前国内最大样本量的NF1基因突变研究。其中97例检测到NF1基因突变，构建了一个较大的中国人群NF1基因的突变谱，形成了标准有效的NF1基因突变检测方案（突变检出率高，在符合NIH诊断标准病人中达到93%）。

此外，我们的研究发现那些临床上只表现为多发咖啡斑的人有很大概率是NF1病人(76%)和比符合NF1诊断标准的病人(93%)有明显低的检出率。这给临床医生一个提示，只有多发咖啡斑表现的人也有一定概率是单纯性的咖啡斑或者是其他类似NF1的疾病。新华医院皮肤科是上海交通大学医学院“遗传性皮肤病诊疗中心”，在遗传性疾病基因诊断和产前诊断上积累了大量经验，有了此项大样本的NF1基因突变研究为基础，可以为中国人群中有咖啡斑，怀疑为NF1等遗传性疾病的患者(特别是对那些只有咖啡斑的低龄儿童)提供早期诊断、产前诊断和遗传咨询的良好平台。

5.NF1的治疗及预后

NF1患者恶性肿瘤的发病率约为1-5%,国外统计如果没有恶性肿瘤出现，与正常人寿命相差并不大。但神经纤维瘤和其他并发症对于NF1患者是一个巨大的生理和心理负担。NF1后期常见表现如皮肤神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤至今无有效治疗方法（国际上有较多相关药物临床试验正在进行中），产前诊断（如羊水穿刺、胚胎植入前遗传学诊断）是预防下代患病仍是主要的干预措施，基于患者NF1基因突变检测的分子遗传学数据，将来可以以此为基础进行产前诊断。皮肤神经纤维瘤若特别影响美观或压迫周围器官组织可考虑切除。另外患者可考虑定期随访全身核磁共振（尤其是头颅和脊柱部位）早期防治恶性肿瘤，骨骼畸形等并发症。