导致复发性流产的遗传因素都有哪些?
2018年06月22日 【健康号】 蒋影

复发性流产是不育症的常见类型之一。复发性流产的原因多样,包括遗传因素、子宫解剖结构异常、内分泌-代谢紊乱、感染、免疫相关因素、抗磷脂抗体综合征、血栓前状态等众多因素,其中遗传学因素是复发性流产病因的重要组成部分。


临床研究结果表明,对于每一次妊娠的自然流产发生的概率大约为10%,连续2次自然流产的概率为5%左右,连续3次自然流产的概率则不足1%。女性与同一性伴侣发生至少2次自发性流产,则称为复发性自然流产(RSA)。绝大多数RSA发生在妊娠早期,一般在孕10周以内。临床诊疗共识认为,连续2次自发流产就应诊断病因并治疗。

导致RSA的病因多样而复杂,其中已知的原因包括内分泌功能异常、解剖学因素、遗传学因素、免疫学因素、感染性疾病、父母双方高龄等;另有约50%的RSA原因不明,称为不明原因性RSA(URSA)。虽然目前其具体原因未明,但URSA与遗传多态性存在一定程度的相关性。导致RSA与偶发性流产(sporadicabortion)的因素相似,但各方面因素所占比例略有不同。本文就RSA的遗传学相关因素研究进展进行综述,从染色体、基因、多态现象等方面分别阐述。  

一、染色体异常
      
染色体异常是导致RSA的常见病因。胚胎染色体异常主要有染色体数目、结构的异常,如非整倍体(包括单体、三体)、染色体易位、染色体多态性等。
  
1.染色体非整倍体

染色体非整倍体包括三体、单体,是引起自然流产的常见原因。生育政策开放,全面二胎实行,也让越来越多超过最佳生育年龄的父母希望能够再生育二胎,而部分患者在尝试再次生育的过程中常常妊娠结局不佳,其中染色体数目异常就是妊娠结局不良的重要原因之一。

大量回顾性临床研究表明,因RSA而就医的夫妇中有3%存在染色体异常,但对发生胚胎停育、自然流产的胚胎组织进行遗传学检测,发现其中染色体异常高达50%;夫妻双方染色体都正常的情况下,其胚胎仍有可能出现染色体异常从而导致自然流产。染色体正常个体产生染色体异常胚胎的原因,可能是生殖细胞发生过程中,减数分裂时姐妹染色单体未能正常分离,或联会复合体中染色体出现异常交换。有临床研究对发生停育的胚胎进行遗传学分析,发现其中存在染色体三体的约30%,最常见的有16-三体、21-三体、22-三体、18-三体等,存在X单体的约9%,这些异常核型常导致胚胎在妊娠10周以内停育。
      
染色体三体的出现是姐妹染色单体未正常分离所致。研究表明,90%以上胚胎染色体三体是源于亲代产生配子的减数分裂过程异常,另有小部分发生于受精卵的早期有丝分裂过程;并且,绝大多数发生在产生卵细胞的减数分裂过程中,仅小部分发生于精母细胞减数分裂。还有研究表明,染色体三体的发生率与母亲妊娠年龄具有明显相关性。35岁以上女性卵母细胞染色体非整倍体发生率迅速上升,40~45岁女性卵母细胞非整倍体检出率甚至高达38%~85%。
      
自然受孕过程中精卵结合形成受精卵时,对精子进行了自然选择;近年来辅助生殖技术飞速发展,卵胞浆内单精子注射(ICSI)的出现提高了弱精子症、无精子症男性生育后代的可能。但是,由于自身遗传学因素缺陷,并且越过了自然选择环节,有研究发现经ICSI授精后形成的胚胎,比自然受孕或IVF者更有可能出现非整倍体。

2.染色体结构异常

染色体结构异常主要包括染色体易位和倒位。染色体易位包括相互易位、罗伯逊易位、单向易位等。发生染色体易位时,如果染色体片段丢失,称为不平衡易位;如果没有染色体片段丢失,称为平衡易位,这些患者往往表型正常。相互易位时由于没有发生重要的染色体片段丢失,因此相互易位属于平衡易位。

平衡易位在普通人群中的发生率为0.195%。Sierra等和Meza-Espinoza等的研究表明在RSA中,约有3%~6%双亲中的一方带有染色体平衡易位;俞菁等、张庆华等分别对上海市长宁区妇幼保健院、甘肃省妇幼保健院的RSA夫妇行染色体核型分析,检出平衡易位者2.37%。染色体平衡易位携带者,虽表型无明显异常,但在减数分裂时可能出现染色体不平衡易位、染色体断裂产生异常配子,导致妊娠结局不良。江美燕等对苏州地区平衡易位者妊娠结局的研究中,发现平衡易位携带者妊娠约有79.5%发生自然流产,19.2%生育正常或平衡易位携带后代。植入前遗传学诊断可以帮助平衡易位携带者对胚胎进行筛选,选择携带正常遗传信息的胚胎进行移植,能够极大地改善患者的妊娠结局。因此,临床上建议检出染色体平衡易位的患者进行植入前遗传学检查。
      
罗伯逊易位,又称为着丝粒融合,多发生于两条近端着丝粒染色体间,易位后,两个长臂相互融合形成一条较大的染色体,而两个短臂常丢失。罗伯逊易位根据发生易位的染色体分为同源罗伯逊易位与非同源罗伯逊易位。普通人群中罗伯逊易位的发生率约为1/1000。但在就诊于生殖中心的患者中,罗伯逊易位者比例可达0.43%~0.73%,在不育男性中甚至可以高达2.3%。最常见的罗伯逊易位发生在13、14号染色体间,临床上因罗伯逊易位发生21-三体的情况也屡有报道。核型为45,XX或45,XY的罗伯逊易位携带者,因丢失的短臂上携带基因少,表型往往无明显异常,但是在减数分裂过程中,会形成异常配子,这样的异常配子如果发生受精产生胚胎,就可能导致胚胎发育异常、自然流产。之前有国内外作者分别于中国上海、科索沃普利士提纳、比利时布鲁塞尔等地,对罗伯逊易位携带者的妊娠结局进行研究,报道的结果有所不同:自然流产的概率约47.4%~80.0%,分娩率为20.0%~52.7%,这可能是由于地域和人种的差异所导致,而胚胎植入前遗传学诊断可以进一步提高其生育较健康后代的几率。

3.染色体多态性

染色体多态性是指在正常人群中可以存在的染色体微小变异,主要表现为同源染色体大小、形态、着色上的微小差异,例如D-G组染色体随体区变异、染色体次缢痕增长或缩短、Y染色体长度的微小变异等。因为染色体多态性也存在于正常人群中,以往认为染色体多态性并不是导致RSA的原因,但近年来国内外多项研究都表明染色体多态性与RSA的发生具有一定的相关性。有研究发现,RSA夫妇中染色体多态性的检出率明显高于正常对照组,差别具有统计学意义。常见的染色体多态性类型有inv(9)、Yqh-、Yqh 等,其在RSA夫妇中的检出率均高于正常对照组。但染色体多态性如何引起RSA,其具体机制目前尚不清楚,有待进一步从分子水平进行研究。
  
4.Y染色体微缺失

有研究对RSA夫妇进行遗传学分析,发现染色体多态性检出者中男性多于女性,并且男方染色体微缺失多发生于Y染色体,尤其是Y染色体长臂上AZF区域,导致精子异常,从而导致自然流产[22]。

5.X染色体不对称失活

多项研究结果表明,与正常人群相比,RSA患者具有更高的X染色体不对称失活率。因X染色体不对称失活,携带有缺陷的X染色体的患者可能产生异常配子,导致RSA发生。
  
二、基因异常
        
RSA在基因水平的相关性研究主要体现在基因多态性、基因拷贝数变异等方面。近年来,叶酸代谢相关基因、凝血相关基因等成为研究热点。

1.基因多态性

基因多态性与URSA之间关系复杂,且存在争议。目前研究发现多种基因的多态性可能与妊娠不同结局具有一定相关性,这些基因多在正常妊娠维持中发挥重要作用,涉及母胎界面血供、同型半胱氨酸代谢等众多生理病理过程。
      
遗传性易栓症相关基因多态性:正常妊娠的维持需要母胎界面的良好血供,血栓前状态容易导致胎盘部位微血栓形成阻碍母胎间血液循环,与RSA密切相关。遗传性易栓症患者是由于某些基因异常导致机体呈现血栓前状态的一类遗传性疾病,目前发现与之相关的基因主要有凝血因子V(G1691A)、凝血酶原Ⅱ(G20210)基因等。国外多项研究表明,易栓症母亲具有更高的RSA发病率,其中Kovalevsky等进行荟萃分析显示G20210A突变产生的基因多态性与RSA具有相关性。然而,张庆华等对甘肃928对RSA夫妇展开研究,并没有发现受检女性中出现凝血因子VG1691A位点和凝血酶原IIG20210A位点多态性突变。G1691A、G20210基因多态性是否是影响我国妇女自然流产的原因或许需要更进一步研究以明确。
      
免疫相关基因多态性:母胎免疫耐受也是正常妊娠维持中的重要一环。HLA-G在母胎免疫耐受中具有重要作用,Zhu等针对国内526例 14-bp/-14-bp基因多态性女性进行研究,发现其中137例自然流产3次以上,138例流产2次,以另外251例正常生育者为对照;其中,在发生3次及以上自然流产的患者中, 14-bp基因纯合者与对照组有更大差异。
      
叶酸代谢相关基因多态性:母体内同型半胱氨酸浓度过高,将对胚胎发育产生不良影响,甚至引起流产。同型半胱氨酸的代谢需要亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)。若MTHFR出现异常,则影响同型半胱氨酸代谢。Chen等荟萃分析多项研究,探寻MTHFR的C677T、A1298C基因多态性与URSA的关系,发现MTHFRC677T突变与URSA具有明显相关性,但A1298C与URSA的相关性没有统计学意义。然而Nair等对印度129例RSA患者进行针对MTHFRA1298C的研究,结果显示携带AC或CC基因型者发生RSA的几率明显升高。MTHFR基因与RSA的关系需要更大样本量的调查研究以进一步明确。
      
雌激素受体基因多态性:雌激素在妊娠的维持中同样发挥着重要作用。雌激素受体基因中PvuⅡ、XbaI酶切多态性位于基因增强子、启动子,对雌激素受体基因的表达调控具有重要作用,其多态性可引起雌激素受体表达差异,继而可能对妊娠结局产生不同影响。对RSA患者雌激素受体基因PvuⅡ、XbaI酶切多态性分布与RSA的关系,研究结果并不完全一致。关菁等采取聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法对北京69例RSA女性进行分析,结果提示RSA患者与普通人群PvuⅡ酶切多态性具有统计学差异,但XbaI酶切多态性无明显差异;胡晶晶等对安徽196例患者进行相同研究,发现RSA患者和普通人群的PvuⅡ和XbaI酶切多态性分布均无明显差异;而Pan等对北京129例患者的研究提示RSA患者和普通人群的PvuⅡ和XbaI酶切多态性分布均有明显差异。多项研究的结果不完全一致,尚无法明确PvuⅡ、XbaI酶切多态性分布与RSA是否具有明确的相关性,这可能是由于样本数量、不同地区人群遗传背景差异、研究方法不完全一致所导致。雌激素受体多态性与RSA之间的关系有待进一步研究探讨。

2.基因表达谱异常

胚胎的正常发育和妊娠维持也受到基因表达情况的影响。张娟娟等[33]对国内RSA患者的蜕膜组织进行RNA提取,以正常早孕妇女蜕膜组织为对照组进行研究,发现RSA患者蜕膜组织中有1656个基因表达异常,这些表达异常的基因涉及多个生理病理过程,包括细胞增殖、细胞间相互作用、物质代谢等,提示子宫蜕膜组织基因表达谱的改变与RSA有着密切关系。
      
胎儿对于母体来说,基因型不完全相同,属于半移植物,因此母胎间的免疫耐受是维持妊娠的重要一环。Th1/Th2的平衡起着关键作用,Th1过表达可导致免疫耐受失败,造成自然流产。调节性T细胞(Treg)在Th1/Th2细胞亚群转化及平衡中发挥重要作用,Treg的数量、功能正常是维持妊娠的重要因素。Jasper等对URSA患者的Treg进行研究,利用RT-PCR法测定分泌期子宫内膜Treg表达Foxp3的情况,发现URSA患者子宫内膜分泌期Foxp3mRNA含量低于正常生育组,提示Foxp3基因表达的下调与URSA有关。然而,引起Foxp3表达差异的原因、是否具有特殊的遗传学差异,目前缺少研究报道,还需进一步的研究探讨。
    
三、总结
              
RSA的病因复杂多样,且常常为多环节异常共同导致,其中遗传因素对RSA的影响不仅涉及染色体异常核型,还涉及染色体多态性问题,

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