冠脉斑块免疫细胞与病毒和血管蛋白发生交叉反应

斯坦福心血管研究所的研究人员发现，流感和 SARS-CoV-2 等病毒及其相关疫苗可能会增加心脏病发作、中风、心脏炎症和其他心血管并发症的风险。

尽管流感长期以来一直与心脏病发作和心脏炎症有关，但最近的 COVID-19 大流行进一步突出了病毒与心血管并发症之间的关系。然而，呼吸道病毒感染增加心血管风险的原因仍不清楚，如果人们能更好地了解病毒和凝血之间的联系，就可以开发诊断测试来识别风险最高的患者，并开发新的疗法来预防这些潜在的致命并发症。

这项研究最近发表在《循环研究》 (Circulation research) 杂志的网站上，将于2022年5月13日出版。斯坦福大学心血管内科 (医学系) 助理教授 Patricia Nguyen 医学博士和 Mark Davis 教授是这篇论文的资深作者。Davis 是医学院教授，也是斯坦福免疫、移植和感染研究所所长。Nguyen 博士实验室的 Roshni Roy Chowdhury （博士后）、Jessica D'Addabbo 博士 (研究助理) 和 xixi Huang (博士后研究员) 为共同第一作者。

冠状动脉疾病是全球发病率和死亡率的主要原因。曾经被认为主要是脂质紊乱，但研究发现，心脏动脉中积聚的斑块是由免疫细胞和脂质组成的。研究人员最初感兴趣的问题是，人类冠状动脉斑块中的免疫细胞如何促进冠状动脉疾病的发展。在斑块中发现的一个重要的免疫细胞亚群是 T 细胞群，它是所有免疫细胞的主要调节者。T 细胞可以募集更多的免疫细胞到炎症部位，拥有免疫记忆，并保护身体免受外来入侵者的反复攻击。研究人员利用创新技术，在单个细胞水平上对斑块细胞进行研究，发现记忆 T 细胞在斑块细胞成分中占很大比例。

有趣的是，一种被称为记忆杀伤(CD8)的 T 细胞亚群以克隆的形式出现，这表明它们可能与一种共同的抗原结合。

这些记忆 T 细胞的克隆扩增模式遵循冠状动脉疾病的进展，表明 T 细胞与疾病病理有关。因为 T 细胞受体与其抗原的结合是特异性的——就像一把锁和它的钥匙——如果我们有 T 细胞受体的序列，就很有可能识别出罪魁祸首抗原，其中一些可能导致疾病。

研究者指出：不幸的是，事情并没有那么简单。因为T细胞受体识别的是抗原(肽)的一部分，而不是整个抗原，所以精确定位抗原是一项挑战。此外，肽必须由携带特定蛋白质 (称为主要组织相容性复合体) 的细胞提供，以允许 T 细胞克隆扩张和释放物质，以杀死外来入侵者。

相反，研究人员试图确定配体的身份，它有可能结合并激活 T 细胞。研究人员从冠状动脉斑块中提取了数千个T细胞受体序列，并将它们的序列与包含“T 细胞锁”潜在钥匙的公共和私有数据库进行比对。研究人员发现，潜在的 T 细胞受体配体与呼吸道病毒的肽相匹配，包括流感和 SARS-CoV-2。这表明了病毒增加心脏病发作风险的潜在机制。

以前的研究表明，严重的、活跃的流感感染会使心脏病发作的风险增加至少六倍。许多人假设心脏病发作的风险升高可能是由于血压和心率的变化超过了心脏可用氧气和营养的供应，导致缺血。然而，基于这些发现，另一种可能的解释是患者受感染血液中的病毒肽被提交给 T 细胞，然后 T 细胞激活、分裂和释放破坏或侵蚀粥样斑块保护帽的因子，导致斑块内容物溢出到血管腔内，阻断血液流动。

研究人员接着提出了两个重要的问题:(1)为什么这些病毒特异性记忆 T 细胞会出现在斑块中?(2)为什么这些克隆 T 细胞在没有被主动感染的病人身上被发现?“病毒对斑块没有天然的亲和力，所以它们在斑块中的存在很有趣，这表明针对病毒的 T 细胞可能被斑块吸引，因为它们对血管组织有交叉反应。如果病毒肽在结构上与受损血管暴露的自身肽结构相似，那么当呈现具有相似结构的自身肽时，病毒特异性 T 细胞也会激活。这种现象称为分子模拟（分子拟态）（molecular mimicry）。

为了确定病毒肽是否激活斑块 T 细胞受体，研究人员使用计算程序并从血管和心脏组织中鉴定出与病毒肽具有相似结构的蛋白质。为了确认交叉反应性，研究人员将 T 细胞受体表达到不含 T 细胞受体的癌症 T 细胞系上。研究人员随后将 T 细胞系暴露于病毒肽和自身肽，并在体外证明了 T 细胞活化。

这些研究结果表明，一部分患者可能容易受到先前病毒感染引起的自身免疫凝血并发症的影响。开发用于识别这些易感患者的诊断分析至关重要，这样研究人员就可以为这些患者制定适当的预防和基于免疫的治疗策略。