破冰之旅

       1972年2月21日上午11点30分，美国总统尼克松乘坐的“空军一号”飞机降落在北京机场。舱门开启，尼克松快步走下舷梯，向前来迎接的周总理伸出右手。周总理：“你的手是伸过世界最辽阔的海洋来和我握手。”当晚的欢迎宴会上，周总理在致辞时说：“这是中美两国关系史上的一个创举。”尼克松在答谢词中回应：“一万年太久，只争朝夕。”尼克松对中国为期七天的访问被称为“改变世界的一周”，1972年2月28日，双方发表了《中美联合公报》，标志着中美两国结束了20多年的对抗，开始走向关系正常化。一个时代结束了，另一个时代就开始了。每隔10年我们国家会举办尼克松访华纪念活动。

       理查德·米尔豪斯·尼克松（Richard Milhous Nixon，1913年1月9日－1994年4月22日），美国第34任副总统及第37任总统。因为他在中美之间的破冰之旅，虽然发生了水门事件，但大多数中国人对尼克松还是抱有好感的。

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专机综合征

       尼克松是一位极具战略眼光的政治家，可是他的所有外交才华，决策才华和政治才华在水门事件的阴影下仿佛被遗忘的一干二净。尼克松总统期间反复飞往多个国家（苏联、越南、日本、埃及、沙特、叙利亚等），飞行时间很长，因此在1964年他51岁时就患上了深静脉血栓。当时先去越南后到日本，他觉得左小腿胀痛，在东京予以普通肝素注射、保泰松（止痛药）以及华法林治疗，但是由于公务极其繁忙，华法林口服非常不规律。

     （肝素是第一个被发现和分离出来使用的抗凝药，是目前仍在用于临床的最古老的药物之一。事实上，肝素仍然在WHO基本药物标准清单中，是一种安全有效的药物。肝素是一种体内肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生的天然黏多糖，这种物质在百年前就被发现。1918年，霍威尔等人将其分离提纯，命名为肝素。贝斯特从1929年起花了八年时间进一步提纯肝素，将纯化形式肝素首次用于人体。1949年，莫诺尼和泰勒申请了高效生产肝素的专利，使这种药物得以被广泛使用。）

       10年之后，1974年由于中东战争爆发，也引发了石油危机。74年6月9日，尼克松又开启了一段长时间的中东之行，结果老毛病又犯了，尼克松在日记中写道：“今天早晨我感觉很好，只是左腿出现了我在夏威夷时感觉到的、后来被诊断为血栓的同样的症状。我请卢卡斯过来给看看，因为以前是他给我看过的。比右腿粗得多，走起路来一瘸一拐。当然，无论如何我不会让我们的旅行因此在这里中断。我患静脉炎，有一根静脉发炎了。卢卡斯检查我的腿以后告诉我，静脉炎的危险在于血液可能因而凝聚成血栓，脱落后会流进静脉；如果血栓流到肺里，它可能引起致命的肺栓塞。所幸的是，看来他认为我的腿发肿是炎症的后遗症，最危险的时期已经过去了。他嘱咐我每天至少四次用热手巾把腿包起来，而且要尽量少让它吃力。后来我叫黑格进来，给他看我发肿的腿。我对他说，我希望知道这个情况的少数人绝对保密。”

       1974年的6月27日，尼克松又访问了苏联，和勃列日涅夫举行会谈后左小腿肿痛又出现了一次，但很快又好转了。

     （华法林是怎么发现的呢？原来在上世纪20年代，那时候尼克松只有10岁，在加拿大和美国北部草原，人们发现很多健壮的牛死于不明原因的内出血。当地兽医斯科菲尔德和罗德里克研究后，这些牛是因为吃了大量发霉的甜三叶草而是引起出血。这种出血最初被命名为“甜三叶草病”，将之命名为“继发性血浆凝血酶原缺陷”。

       1940年，卡尔林克从发霉的干草中分离出了具有抗凝作用的双香豆素。1945年，他考虑将其做成灭鼠药，但无奈双香豆素的作用太慢对老鼠没啥作用。卡尔林克等人从150中中香豆素变异结构中找到了第42号变构体，起效很快，足以灭鼠，后来被命名为“华法林”，并在1948年制成灭鼠药上市。

       1951年，一名美国士兵服喝下灭鼠药试图自杀，这位老兄被送到医院，意外地经过维生素K治疗后就神奇好转出院了。自此，人们发现维生素K可以对抗华法林的“毒性”作用。经过研究，1954年华法林被用于某些需要抗凝治疗的患者。华法林的主要优点是口服生物利用度高，水溶性强，其作用可被维生素K逆转。早期服用华法林的患者就包括美国总统艾森豪威尔，尼克松作为副总统辅佐他八年，他在1955年因心肌梗死接受华法林治疗。）

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祸不单行

       1974年8月8日尼克松因为水门事件主动辞去总统职位，让位给副总统福特。第二天，左下肢肿痛非常严重（其实整个夏天，因为水门事件的困扰，他一直没有心思去处理反反复复的下肢肿痛的问题），他还是忍着不找医生。直到一个月后，情况恶化了：左下肢又肿又痛，不能忍受！于是他找来了保健医生--Lungren医生，他给出了治疗方案：太高下肢和华法林抗凝。5天后尼克松回到了他在加州的老家圣克莱门特修养，但是腿痛更严重了。他的妻子赶紧找了另外一位白宫保健医生--Tkach医生来会诊，他建议立刻住院治疗，但是尼克松辞职后心情非常不好，他表示：“宁死也不住院！”Tkach医生告诉媒体：前总统情绪低落，情况很差。于是，美国媒体都纷纷猜测：尼克松估计患上不治之症时日不多了。3天后，尼克松不但腿部肿痛加重，而且出现了呼吸困难，于是他妻子赶紧把Lungren医生再请来。Lungren医生原来是附近的长滩纪念医院的医疗院长，于是立刻安排住进这家医院，立刻静脉使用肝素，进行了肺通气灌注扫描：左肺栓塞，两周后口服华法林出院。

     （五十多年来，华法林是抗凝治疗的中流砥柱，今天仍然广泛用于临床。但华法林的有效性和安全性存在较大的个体差异，成为其临床应用中的困扰。1935年，奎克等采用凝血酶原时间（PT）来进行口服抗凝药物监测。但这一指标存在很大的不稳定性，例如不同实验室的PT检测结果不一致等。

       直到1977年，WHO生物标准化专家委员会认识到需要对PT检测进行标准化，提出了校准凝血活酶的方案。1983年，英国国家生物标准和控制研究所的柯克伍德等人对这一方案进行了修订。同年，WHO专家委员会批准了这一修订方案，国际标准化比率（INR）由此诞生。可惜1974年还没有INR监测华法林抗凝效果的概念，因此尼克松当时治疗效果不佳。

       目前，对于有复发性VTE风险者或卒中风险中-高危的房颤患者，口服抗凝的最佳INR范围是2.0-3.0。）

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一波三折

       出院后不到三周，尼克松又出现胸闷气急，再次入院。Lungren医生请了血管外科医生来会诊，做了静脉造影：从左侧胫前静脉、腘静脉、股静脉一直到髂静脉内漂浮着长长的血栓。左小腿周径较右侧多3厘米。当时请了全美最好的三位医生会诊，决定实施开腹手术：取出已有的血栓，在髂静脉内放置Miles夹，防止血栓脱落到肺（其实专家计划在下腔静脉内放置，但是尼克松却认为放在下腔容易干扰血液回流。当时链激酶溶栓和滤器才刚刚发明，还没有广泛应用）。术后5小时时，尼克松站起来小便时突然晕倒神智不清，血压55/20 mmHg，诊断为失血性休克。输了三个单位红细胞，抢救了三个小时血压才恢复正常，很快确诊为左下腹后腹膜巨大血肿。经过保守治疗，血肿没有继续增大。一共住了两个多月的院才逐渐恢复。

       住院期间福特总统（尼克松的副总统）冒着政治风险特地来看望这位名声扫地的前总统，并说出了那句著名的：“如果政治中没有同情心，那政治一定出了问题！”另外也只有当时还是加州州长的里根特地来探望。毛主席和周总理也通过电话、电报慰问了这位中国人民的老朋友，毛主席还盛情邀请他尽早康复早日再次访华，让落寞的尼克松无比感动，也促使他从此以后做了大量有利于中美友好的事情。

     （但是肝素和华法林这两种经典抗凝药有许多缺点，抗凝疗效需要频繁的抽血检测凝血功能来调整药物剂量来实现临床抗凝疗效，否则影响效果。尼克松就是不愿意抽血，才导致治疗效果不佳。

       20世纪70年代末至80年代初，低分子量肝素钙的出现才翻开了肺栓塞和静脉血栓防治的新篇章。科学家通过解聚普通肝素（分子量为12,000-16,000Da）获得了低分子肝素（分子量为4,000-5,000Da）。与普通肝素相比，低分子肝素的药代动力学更优越，血浆半衰期更长，生物利用度更高，抗凝作用可预测性更好，可以皮下注射，不需要常规实验室监测。而且使用更方便，患者可以在家中自行长期注射。

       1996～1997年，四项规模随机对照临床试验发表后，低分子肝素逐步取代普通肝素用于深静脉血栓形成和肺栓塞的预防和治疗。

       目前外科取栓基本上不用，而微创介入置入静脉滤器一般在药物治疗效果不佳时酌情使用。）

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落井下石

       就在尼克松还躺在医院病床上缓慢恢复时，针对他的水门事件的审判程序却在紧锣密鼓地进行着。主审法官Sirica虽然看到媒体上报道尼克松奄奄一息，但还是要求他出庭作证。Lungren医生特定开了一份病情证明：尼克松身体非常虚弱无法出庭，但是Sirica法官却不相信。Sirica法官找来了美国血管外科主席在内的三位顶级专家，组成病情评估小组去现场评估病情。三位专家研究了详细的病史资料，询问了主治医生，并直接查看了尼克松本人：他确实非常虚弱，消瘦、不能站立，腹部因为血肿还是隆起明显，床旁超声显示左下肢血管不通畅。最后三位专家感到非常内疚，决定摒除政治偏见，出于医者本心特地手写了一份报告：尼克松不适合出庭作证！这样热闹非凡的美国政客才放过了尼克松，没有让他出庭作证。

     （抗凝期间偶尔会出现血肿：腹直肌血肿、后腹膜血肿，可以保守治疗，逐步吸收）

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伟人关怀

       尼克松在经历了政治和身体的波折之后，积极服用华法林，定期抽血监测，身体恢复得很快。1976年初，由于尼克松的继任者福特对华政策不积极，中美建交进展缓慢，毛主席邀请在美国名誉扫地的尼克松再度访华，并派专机到美接尼克松访华。华国锋主席到手到机场亲自迎接，毛主席亲自热情接见，尼克松这位灰溜溜下台的总统在中国受到了他第一次作为美国总统一样的至高待遇：顿时热泪盈眶！而此事在美国也引起了巨大的轰动，尼克松在美国政坛的地位也在悄然变化，返回美国后也积极推动了中美3年后建交。之后的19年里尼克松一直积极配合医生治疗静脉血栓和肺栓塞，服用华法林（剂量增大）直到去世，再也没有受到血栓的困扰，另一方面积也积极著书立说，向世人宣传他的政治理念，改变对他的曲解形，他一共写了《尼克松回忆录》、《真正的战争》、《领袖们》、《不再有越战》、《1999：不战而胜》和《超越和平》等十本书，基本上都是畅销书。

       小平同志也先后四次会见尼克松（3次中国，1次美国）

     （肺栓塞患者的长期管理非常重要，只要管理得当多数患者治疗效果还是很好的。尼克松后面态度积极，坚持定期监测INR。）

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血栓无战事

       1994年4月18日，正在家中准备吃晚饭的尼克松出现严重中风。他被送到曼哈顿的医疗中心，起初神智清醒，但无法说话或移动自己的右手和右腿。大脑因大面积脑梗受损而导致肿胀（脑水肿），随之陷入深度昏迷。1994年4月22日晚，尼克松与世长辞，终年81岁。4月27日，五位美国总统与他们的第一夫人出席了理查德·尼克松的葬礼。

     （尼克松后半生通过科学管理肺栓塞，身体健康；也通过不懈努力改变了美国人对他的偏见。脑梗要用阿斯匹林等抗血小板治疗预防。）

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      肺栓塞的诊疗，有时很难，但是只要努力就可以克服，正如尼克松在第二次访华时引用毛主席那首著名的诗词《水调歌头.重上井冈山》说的那样：世上无难事，只要肯攀登！

主要参考文献

1. 理查德.尼克松 《尼克松自传》

2. Pascarella L, Pappas TN. Phlebitis, pulmonary emboli and presidential politics: Richard M. Nixon's complicated deep vein thrombosis. Am Surg. 2013 Feb;79(2):128-34. PMID: 23336651.

3. Barker WF, Hickman EB, Harper JA, Lungren J. Venous interruption for pulmonary embolism: the illustrative case of Richard M. Nixon. Ann Vasc Surg. 1997 Jul;11(4):387-90. doi: 10.1007/s100169900066. PMID: 9236996.

4. Bielecki S, Lee D, Hamad B. The market for oral anticoagulants. Nat Rev Drug Discov. 2018 Sep;17(9):617-618. doi: 10.1038/nrd.2018.89. Epub 2018 Jun 15. PMID: 29904194.