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ACOG Committee Opinion No. 742: Postpartum Pain Management. Obstet Gynecol. 2018 Jul;132(1):e35-e43.

1、哺乳注意事项

影响药物向母乳中转移的因素包括药物的亲脂性、药物与蛋白质结合的程度，药物的生物利用度、药物的酸碱度（pKa），和母乳的pH值、药物的分子量、服药时间与哺乳的时间关系。大多数药物通过扩散进入母乳。母乳相对于血浆来说是酸性的，高碱性的药物可以在母乳中可能被电离并隔离。婴儿相对摄入量，是评估哺乳期药物安全性最常用的指标，婴儿相对剂量是指体重调整后的母体剂量的最大百分比（以毫克/千克为单位），是用于评估哺乳期药物安全性最常用的指标（假设母体剂量为标准治疗剂量）。婴儿相对摄入量大于母亲摄入量的10%通常不是好现象。

2、哺乳期妇女服用非甾体抗炎药


同等剂量量的非甾体抗炎药的镇痛效果无明显差异，但给药途径和药代动力学特性会影响起效时间和持续时间。口服非甾体抗炎药以低浓度排泄到母乳中。布洛芬的半衰期很短，婴儿的相对剂量从初乳的0.6%到成熟乳汁中的不到0.38%，大约相当于儿童剂量的0.2%。鉴于母乳中的浓度非常低，可以使用布洛芬，而且可能是产后疼痛的首选一线药物。

注射型和口服酮咯酸用于治疗产后立即出现的中度疼痛，这些妇女需要多模式镇痛。产品标签上注明，哺乳期妇女使用该制剂时应谨慎使用。有限的数据表明，口服给药后婴儿的预计相对剂量较低，约为0.16–0.4%。静脉给药后婴儿的相对剂量尚不清楚，但可能在产后数日开始大量产奶（催乳素II）之前较低。因此，酮洛酸可作为多模式镇痛的组成之一，特别是在剖宫产术后，因其功效高，同时在母乳中的浓度很低。产后即刻发生的疼痛可使用酮咯酸。

3、哺乳期妇女服用阿片类药物


阿片类药物在哺乳期妇女中具有多种药代动力学特性。阿片类药物是亲脂的，具有低分子量，并且通常是弱碱性的，这些特性都有助于药物转移到母乳中。一些阿片类药物会转化为具有显著镇痛和镇静作用的强效代谢物。例如，可待因的一种活性代谢物，即吗啡。对于某些阿片类药物，多个活性和非活性的代谢产物使暴露和效果的最终结果变得复杂。

可待因和曲马多通过CYP2D6（44）代谢为具有镇痛活性的物质。已知细胞色素P450 2D6（CYP2D6）的药物遗传差异可导致阿片类代谢物的血浆浓度高于或低于预期。在编码CYP450酶的基因中存在若干种不同的多态性，因此，这些酶的数量和效率存在显著的个体差异。这种酶的双重多态性会使个体成为“超快速代谢者“。对于这些个体来说，由CYP2D6代谢常规剂量的阿片类药物可导致血清代谢物水平过高，从而产生活性代谢物进入母乳的风险。有若干已发表的病例报道，提及了母乳喂养的婴儿在母亲使用可待因的情况下发生了过度镇静或呼吸抑制，其中一例报道了婴儿的死亡。

编码CYP450酶家族的基因多态性在种族和民族中分布不同。CYP2D6超快速代谢的人群比例从中国的0.5%到埃塞俄比亚人群中高达29%。在美国各州，超快速代谢者的比例各不相同，但平均来说，大约是4-5%。相反，在美国大约有6%的人对阿片类药物代谢过缓，因此不能用可待因来控制疼痛。考虑到个体间代谢速率的差异，经验剂量的可待因与产生过度镇静或疼痛缓解不足有关。

2017年4月20日，美国食品和药物管理局（FDA）发布了一份药物安全公告，要求对所有含有可待因和曲马多的处方药进行标签修订。在标签的修订中有一则格外警告，即在使用含有可待因或曲马多的药物时不建议母乳喂养，因为过量服用阿片类药物可能会对婴儿产生严重的不良影响。FDA没有发现任何关于母乳喂养的婴儿在母亲使用曲马多后的毒性报告。然而，曲马多被列入FDA警报，由于曲马多具有与可待因相似的药理特性，包括通过CYP2D6途径代谢产生具有镇痛作用的产物。

虽然FDA指南中未提及羟考酮和氢考酮也被CYP2D6部分代谢为更高效的阿片类代谢产物羟氢吗啡酮和氢吗啡酮。羟考酮给药后，超快速代谢者可能会出现更明显的疼痛缓解。氢考酮至氢吗啡酮的代谢也因CYP2D6活性而变化。因为氢吗啡酮不由CYP2D6代谢，药物在母婴之间的转移不受母体CYP2ADS基因型的影响。

与所有阿片类药物一样，静脉注射或口服吗啡在母乳中的含量较高。一旦开始哺乳，最好用非阿片类镇痛剂来控制疼痛。如果婴儿正在摄入母乳，则应在密切监测婴儿的情况下，在最初几天内限制母亲吗啡的摄入量保持在较低水平。

考虑到阿片类药物代谢的个体间差异，以及可待因超快速代谢者的母亲和新生儿不良反应的风险，对于服用阿片类药物的妇女，应严密监测婴儿是否出现过度镇静和其他不良反应。多伦多儿童医院的母爱计划已经公布了在使用含有可待因药物时监测哺乳期妇女和婴儿中枢神经系统抑制的指南（表1）。在一项对238名使用这些指南的母乳喂养妇女的研究中，2.1%的婴儿出现了新生儿镇静，而且与基因型差异无关。这些结果表明，这样的安全指南降低了产妇使用阿片类药物后新生儿镇静的风险。

▼表1：

在大多数情况下，如果发生了中枢神经系统抑制，母儿往往同时发生。如果母亲出现了中枢神经系统抑制的症状（如嗜睡、昏睡），医生则应同时检查婴儿是否有中枢神经系统抑制的症状。

● 如果婴儿喂养不好，没有清醒过来喂食，体重没有增加，或表现出无力，医生应当检查婴儿。

● 婴儿中枢神经系统抑郁在4天后加重，可能是由于持续哺乳，吗啡在体内蓄积。如可以，可待因的使用时间不得超过4天。如果仍然需可待因缓解疼痛，应尝试减少剂量或改用非可待因镇痛药（如非甾体抗炎药）。

● 可将更多可待因转化为吗啡的女性往往有一个细胞色素P450 2D6的基因编码重复，这种遗传倾向可以通过基因测试检测出来。这种测试虽然在大多数医院都没有，但市面上有售。

● 虽然可待因在北美广泛使用，但有9项随机研究比较了可待因与各种非甾体抗炎药在剖腹手术中的应用，未能显示可待因在缓解疼痛方面更为有效。

尽管FDA的建议强调了对所有服用阿片类药物的患者应做预期指导，妇产科医生和其他产科工作者应确保该指南的应用不会干扰产后疼痛控制或中断母乳喂养。美国妇产科学会建议妇产科医生和其他产科工作者采取以下两种策略，以便在需要阿片类镇痛的情况下，实现足够的疼痛控制和持续母乳喂养：

（1）如果选择含可待因的药物治疗产后疼痛，则应与家属告知药物的风险和益处，包括关于新生儿毒性症状的宣教。

（2）不管选择何种药物，都应该建议服用阿片类镇痛药的妇女注意自身和母乳喂养婴儿的中枢神经系统抑制的症状。阿片类药物的使用期限应限于治疗急性疼痛的最短合理疗程。

鼓励使用局部麻醉、非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚等其他方法，可以降低风险，同时为哺乳期妇女提供足够的疼痛控制。

4、特别提示

个体的疼痛耐受差异很大。以下人群需要额外的支持以管理产后疼痛，阿片类药物使用障碍的女性、患有慢性疼痛的女性、正在使用其他可能增加镇静作用的药物或物质的女性。

（1）阿片类药物使用障碍

有阿片类药物使用障碍的女性需要额外的支持与计划来管理产后疼痛，在ACOG第711号意见中详细阐述。使用障碍物质的筛查应使用经验证的工具，如问卷（包括4ps、NIDA快速筛查和CRAFFT）进行药物使用筛查，这应作为产科综合护理的一部分，并应在首次产检时与孕妇共同完成。患有药物使用障碍的女性应在整个妊娠期和产后期间持续使用阿片激动剂药物治疗，尽管剂量可能需要调整。可参考ACOG委员会第711号意见，以了解阿片类激动剂药物治疗阿片类药物使用障碍的相关信息。

产后是一个格外脆弱的时期，与怀孕期间相比，患有阿片类药物使用障碍的妇女在产后复发的频率要高得多。复发的诱因可能包括失去保险、失去治疗机会、需要照顾新生儿、睡眠障碍和失去儿童监护权的风险。产后应常规筛查抑郁症，如果有既往病史或存在相关问题，则应考虑对其他心理健康状况进行评估。越来越多的妊娠相关死亡是由药物滥用造成的。患有阿片类药物使用障碍的女性应接受合适的患者教育、家庭教育，或两者兼而有之，并考虑在过量服用的情况下，提前服用纳洛酮。

（2）患有慢性疼痛的女性

患有慢性疼痛的女性，尤其是正在使用阿片类药物来管理疼痛的女性，这一人群在管理产后疼痛时同样需要额外考量。尽管超出了本文件的范围，慢性疼痛的治疗需要专家咨询。读者可参考美国疾病控制和预防中心的《美国2016年慢性疼痛阿片类处方指南》，和美国国家科学院《疼痛管理和阿片流行：平衡社会和个人利益及处方类阿片使用风险》

结论


疼痛和疲劳是产后早期女性最常见的问题。疼痛会影响产妇照顾自己和婴儿的能力。非药物和药物治疗是产后护理的重要组成部分。在阴道分娩和剖宫产中，逐阶梯升级的多模式镇痛强调了非阿片类药物镇痛，其作为一线治疗是安全可行的。阿片类药物是一线药物充分使用而镇痛失败时的辅助药物。产后出院阿片类药物的开具应行共同决策，这样可以优化疼痛管理，同时减少未使用阿片类药物的药片数量。