2020年4月18日，美国FDA正式宣布加速批准Incyte公司开发的FGFR2抑制剂Pemigatinib上市，用于治疗FGFR2基因融合或其他重排类型的经治晚期胆管癌患者。

Pemigatinib作为胆管癌治疗史上首款获批的靶向药物，它的上市，填补了胆管癌靶向治疗的空白，正式开启了胆管癌靶向治疗的大门，意味着胆管癌唯化疗时代的终结。同时Pemigatinib是一个FGFR抑制剂，也是继去年Erdafitinib获批用于膀胱癌之后的第二个FGFR抑制剂，这也意味着当前FGFR靶点治疗正在逐渐崛起。

在此之前，大家可能都没听说过FGFR是什么，今天就跟随邱医生一起来了解一下FGFR靶点治疗以及相关的药物研究进展吧。

什么是FGFR?

FGFR，中文名是成纤维细胞生长因子受体。FGFR家族主要包括 FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4 这4种亚型以及一些异构分子，各亚型均具有与配体结合的胞外区、跨膜区和受体磷酸化的胞内区的结构特点，是负责细胞增殖和分化的酪氨酸激酶信号通路的一部分。它们通过与18种不同的成纤维细胞生长因子(FGF)形成三元复合物，进而引发一系列的信号传导途径，参与调节生物体内的生理过程，如：胚胎发育(embryonic and fetal development)，伤口愈合(wound healing)和血管生成(angiogenesis)等。FGFR分子改变可导致异常的FGF/FGFR信号，促进细胞增殖、新血管生成、侵袭、转移、抗凋亡等，这与广泛的人类恶性肿瘤有关。FGFR常见的突变类型包括基因扩增/融合/缺失突变。

FGFR信号转导通路通过配体依赖机制或者独立机制致癌：

a. FGFR基因扩增，导致蛋白过表达，受体积累，下游信号通路被激活；

b. 激活突变，导致受体在没有配体的情况下增加二聚，或激酶域的组成性激活；

c. 致癌融合，导致受体以不依赖配体的方式过度活化；

d. 自分泌或旁分泌信号，FGFRs 可以通过其配体以一种自主的方式过度刺激, 即肿瘤细胞 (浅蓝色) 或基质隔间 (深蓝色) 分泌FGF；

e&f. 血管生成&EMT，肿瘤细胞或肿瘤相关基质细胞分泌的FGFs可促进血管生成(e)或上皮-间质转化(EMT;f)，两者都与肿瘤进展有关。

g. 下游信号通路超活化

哪些肿瘤患者会有FGFR基因异常?

2016年，一项纳入4853例癌症患者的基因测序研究显示：7.1%的癌症患者，FGFR基因都有异常，最常见的是FGFR1基因扩增，占了50%。

膀胱癌患者的FGFR基因异常的比例最高，为32%，乳腺癌为18%，子宫内膜癌13%，肺鳞癌13%，卵巢癌9%。除此之外，在其他的一些肿瘤患者人群中，也检测到了一定比例的FGFR基因的异常。这意味着，FGFR抑制剂的进一步研发，能够使很大一部分患者人群从中获益。

一项针对中国患者的回顾性研究纳入了超过10000例、覆盖16个癌种。结果显示：在所有发生FGFR变异的患者中，FGFR1最高发，随后是FGFR3、FGFR2，最后是FGFR4。发生两种或以上变异形式的患者为8%左右。对于中国人群而言，发生FGFR变异相对校多的癌种包括：结直肠癌、胃癌、乳腺癌和食道癌等。

结直肠癌中：FGFR1>>FGFR3，FGFR2、4变异占比较少

胃癌中：FGFR2变异最多，FGFR1、3变异相近

此外，大约一半的癌种中未检出FGFR4变异

所有FGFR变异的患者中，FGFR3 基因突变 （R248C、S249C、G370C、Y373C）和 FGFR2/3 基因融合患者的比例约为6%

不同变异类型的占比为：扩增>突变>融合

FGFR的变异类型也存在癌种差异，结直肠癌和乳腺癌以FGFR1扩增为主

胃癌以FGFR2扩增为主。

针对各个癌种的FGFR抑制剂有哪些?

目前国内外已获批的FGFR抑制剂不多，还有很多正在获批的路上，主要有以下这些：

药品名称/代号

癌种

当前状态

获批时间

Erdafitinib

膀胱癌

FDA批准上市

2019/4/12

Pemigatinib

胆管癌

FDA批准上市

2020/4/18

Infigratinib

(BGJ398)

胆管癌

肺鳞癌等

暂未获批

/

TAS-120

胆管癌

暂未获批

/

BLU-554

肝癌

暂未获批

/

Rogaratinib

非小细胞肺癌

暂未获批

/

AZD4547

肺鳞癌

暂未获批

/

Dovitinib

肺鳞癌等

暂未获批

/

Lucitanib

（AL-3810）

乳腺癌等

暂未获批

/

已获批的FGFR抑制剂仅有2个，分别针对膀胱癌、胆管癌

第一个上市的FGFR靶向药：Erdafitinib（厄达替尼）

针对膀胱癌当前国内未上市

厄达替尼于2019年4月12日获得FDA加速批准，用于治疗铂类化疗后疾病进展的且具有FGFR3或FGFR2基因突变的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者。

厄达替尼的获批，主要基于一项二期临床试验数据。该项临床试验一共招募了87名患者，其中1/4接受过PD-1/PD-L1抗体等药物，使用厄达替尼治疗的总体有效率为32.2%。副作用方面：3-4级不良反应主要是手指甲脱落、口腔炎、手足综合征以及甲沟炎等。

对于厄达替尼，另一项纳入187名晚期实体瘤的一期临床试验，也值得关注：26名膀胱癌患者，有效率为46.2%；疗效维持的中位时间是5.6个月；11名胆管癌患者，有效率为27.3%，疗效维持的中位时间是11.4个月。副作用方面：绝大多数都是1-2级轻微的，常见的表现形式是：口干、高磷血症、呼吸困难等。

开启胆管癌靶向治疗的大门：Pemigatinib

针对胆管癌当前国内未上市

Pemigatinib于2020年4月18日，获美国FDA正式批准上市，用于治疗FGFR2基因融合或其他重排类型的经治晚期胆管癌患者。该药的获批，主要基于一项二线治疗晚期胆管癌患者的Ⅱ期临床研究： FIGHT202研究。该研究分为3个队列：A组是FGFR2融合/重排（n=107），B组是其他FGFR突变（n=20），C组是非FGFR突变（n=18）。

结果显示，A组ORR（客观缓解率）为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），CR率为2.8%，DCR（疾病控制率）为82%。B组和C组的ORR为0%。相比其他两个队列，队列A的患者对药物有效响应的比例大很多，有效时间也长得多。A组的中位DOR（缓解持续时间）为7.5个月， 中位PFS（无进展生存期）和中位OS（总生存期）分别为6.9和21.1个月。

该项研究已于《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）正式发表

在研的FGFR抑制剂仅有N个，覆盖多个瘤种

Infigratinib(BGJ398)  【胆管癌 & 肺鳞癌等】

靶向FGFR的元老级人物

Infigratinib(BGJ398)是最早开启临床试验的FGFR靶向药之一，在Infigratinib的一期临床试验中，入组了132名晚期实体瘤患者，其中：33名晚期尿路上皮癌患者，有效率为36%，包括1位患者肿瘤完全消失；21名FGFR扩增的肺鳞癌，控制率为58.9%。

2020年1月初，Infigratinib (BGJ398)被FDA授予快速通道资格，用于一线标准治疗后进展的的晚期胆管癌。Infigratinib是一种口服给药的FGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）。在2019ASCO的一项一线化疗治疗胆管癌研究中，FGFR基因异常中，FGFR2融合最常见占了78%，其次是FGFR2突变（14%）、FGFR3突变(4%)、FGFR3融合(2%)和FGFR1扩增(2%)。在2019ASCO另一项研究中也提到约15%的胆管癌患者可以检测到FGFR2基因融合。该药的试验纳入了71例FGFR2融合/易位的患者。患者每日口服125mg的Infigratinib，口服21天，28天为一周期。总体患者人群中，确认的ORR为26.9%，DCR为83.6%，中位DoR（缓解持续时间）为5.4个月，中位PFS（无进展生存期）为6.8个月，中位OS（总生存期）为12.5个月。

TAS-120 【胆管癌】

控制率近100%

TAS-120是第二代的FGFR靶向药，用于治疗经一代FGFR抑制剂治疗后耐药的胆管癌患者。目前还处在初步的疗效探索阶段，一项临床研究入组了4名接受一代药BGJ398治疗起效但是后来有耐药的胆管癌患者，再接受TAS-120治疗。结果显示：2名患者出现客观缓解，另外2名患者疾病稳定。这4名患者，接受第一代FGFR靶向药治疗后，肿瘤均出现40-70%的缩小，疗效维持的时间从5.6个月到12.6个月不等。耐药后，2名患者直接使用了二代靶向药TAS-120，另2名患者中间接受过放化疗等治疗。这四位患者，接受TAS-120治疗后：

●  1名患者，肿瘤缩小了76.7%，疗效维持了近16个月；

●  2名患者肿瘤分别缩小了22.2%和47.4%；

●  1名患者肿瘤出现了轻微的增大，增大了8.3%，判定为疾病稳定，疗效维持了8.3个月。

从这个数据来看，TAS-120用于治疗经一代FGFR抑制剂治疗后耐药的胆管癌患者疗效控制率达到了惊人的100%，当然，目前样本量还是太小，如果后续有更大样本量的数据证实上述结论，TAS-120的未来还是相当可期的。

BLU-554 【肝癌】

值得关注

BLU-554，是一个处在临床试验阶段的新型靶向药，作用靶点是FGFR4(与FGF19配对)，目标人群为FGF19扩增或高表达亚型的晚期肝癌患者。因FGFR4结构的特殊性，能被BLU-554“精准识别”，且BLU-554对其它FGFR同源蛋白几乎无抑制性，这大大的降低了药物浓度，理论上副作用更小。基于此，BLU-554是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。

I期数据初步结果显示，数据截止时共有77例患者按照RECISIST1.1(研究者评定的疗效)接受了疗效评估的患者中。在38例FGF19免疫组化阳性(IHC+)患者中，6例(16%)患者根据RECIST1.1评估为确认的客观缓解。26例(68%)患者获得疾病控制，18例(49%)患者肿瘤负荷减小。38例FGF19 IHC+患者的最大肿瘤减小(根据靶病灶缩减衡量)见图。基于77例患者的药物安全性分析显示：大多数不良事件(AE)为1或2级，副作用可控。这组数据符合BLU-554药物原理，BLU-554初步实现了对肝癌的 “分而治之”初衷，对肝癌的治疗有重要意义。值得一提的是，这是大部分患者为2线或多线后的治疗数据，一线使用可能效果更佳。

Rogaratinib【非小细胞肺癌】

疾病控制率64%

2019年ASCO摘要中收录了泛FGFR抑制剂Rogaratinib的数据（摘要号e20661）。研究纳入了40例FGFR在mRNA中阳性的晚期NSCLC患者。ORR为5.6%（1例反应持续了16个月以上），DCR为64%。药物安全性方面，Rogaratinib的耐受性尚可，大部分为轻中度AE。

AZD4547【肺鳞癌】

疾病控制率39%

AZD4547是也一种有效的选择性FGFR1-3抑制剂，在肺鳞癌领域也有研究报道。一项AZD4547单药治疗肺鳞癌的Ⅰb期国际多中心试验，共有13例可评估疗效的肺鳞癌患者，所有患者均为Ⅳ期肺鳞癌，FISH检测为FGFR1扩增，所有患者均接受过一线化疗后疾病进展。入组患者接受AZD4547治疗，剂量为80mg，每日口服2次，每21天一个周期。试验结果发现，13例可评估疗效的患者中，1例患者部分缓解（PR,8%），4例患者病情稳定（SD,31%），DCR为39%，中位OS为4.9个月。

Dovitinib（多韦替尼） 【肺鳞癌等】

疾病控制率50%

多韦替尼是一种口服有效的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,可直接作用于肿瘤细胞以及为肿瘤细胞提供营养支持的血管和基质,它对多种生长因子有抑制作用,如 VEGFR1-3, FGFR1-3, PDGFRB, e-ChemicalbookKIT, Ret, TraA和csf-1。

目前多韦替尼正处于临床三期,临床研究表明,它对乳腺癌、尿路细胞癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤均有明显治疗效果。随着临床硏究的深入,有望扩展其肿瘤治疗范围。2018年,近日,美国食品与药物管理局(FDA)孤儿药办公室已将多韦替尼治疗腺样囊性癌( AdenoidCysticcarcinoma,AdCC)的孤儿药资格认定从罗氏公司( Novartis)转给OV公司。OV公司拥有其全球开发和商业化的独占权,正基于来自患者活检和临床结果的现有数据开发多韦替尼的药物应答预测因子(DRP®),计划用于回顾性和前瞻性地甄别现有临床试验中对多韦替尼治疗有应答和无应答的患者。

多韦替尼在肺鳞癌领域的探索性研究，纳入人群为FGFR1扩增的晚期肺鳞癌患者。多韦替尼给药后的中位反应持续时间为2.5个月。ORR为11.5%，DCR为50%，3例患者疾病部分缓解(PR)。3例PR患者的反应持续时间分别为4.5、5.1和6.1个月。在一次15.7个月的中位随访后，中位OS为5.0个月，PFS为2.9个月。

Lucitanib（AL-3810）  【乳腺癌等】

乳腺癌疾病控制率达100%！

Lucitanib （AL-3810）是 VEGFR 和 FGFR 的双重抑制剂，有效和选择性地抑制VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，FGFR1，FGFR2，IC50分别为7 nM，25 nM，10 nM，17.5 nM，82.5 nM。它是一款靶向FGFR1–3、VEGFR1–3和PDGFRα/β的三靶点口服小分子激酶抑制剂，由中国科学院上海药物研究所与其合作伙伴联合研究，海和生物负责中国的临床开发。临床前研究显示该化合物在体外及多种动物肿瘤模型中均显示出很强的抗肿瘤活性。在欧洲开展的临床研究显示该化合物对包括乳腺癌、非小细胞肺癌等在內的恶性肿瘤都具有疗效且安全可控。目前海和生物正在中国多家中心开展Lucitanib的临床研究。

一项研究纳入人群为晚期实体瘤患者。总人群的ORR为28%，DCR为52%，中位PFS为31.6周，中位DOR为39周。FGF异常患者的ORR为30.4%，DCR为78.2%，中位PFS为32.1周，中位DOR为48.7周。在FGF异常的乳腺癌亚组中，ORR为50%，DCR为100%，中位PFS为40.4周，中位DOR为48.7周。

对于国内的患者来说，以上这些药物，国内还未获批，所以目前都还没办法正常购买使用，但是有很多的临床研究正在开展或是即将开展，邱医生大致整理了一下，仅供参考。对于很多患者来说，机会只有一次，错过就不再有了，详细的可以添加邱立新医生进行咨询。

免费用药机会：

试验题目

在晚期尿路上皮癌和特定FGFR基因异常的受试者中比较Erdafitinib与长春氟宁或多西他赛或派姆单抗的III期研究

药物名称： Erdafitinib

试验状态： 进行中

试验设计

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： III期

设计类型： 平行分组

随机化： 随机化

盲法： 开放

试验范围： 国际多中心试验

计划入组：总体630人， 中国42人

入选标准

1 年龄≥18岁

2 患有组织学证明的移行细胞尿路上皮癌。

3 IV期疾病（转移性或手术不可切除，cT4b，N+或M+癌）

4 确定为疾病进展，定义为随机化前出现需要改变治疗的任何进展

5 只接受一线既往系统性治疗用于转移性尿路上皮癌。队列1 ：既往接受过抗PD-（L）1*药物单药治疗或联合治疗；既往接受过不超过二线系统性治疗。队列2：既往未接受过抗PD-（L）1药物治疗；既往仅接受过一线系统性治疗。

6 受试者必须符合适当的分子学入选资格标准（由中心实验室筛选确定）：肿瘤必须至少有以下1个易位：FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7、FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1；或以下1个FGFR3基因突变：R248C、S249C、G370C、Y373C。

7 ECOG体能状态评分为0,1或2.

8 骨髓、肝、肾功能良好

试验题目

在局部晚期、复发性或转移性胆管癌受试者中评价Pemigatinib的疗效和安全性的II期、开放性、单臂、多中心研究

药物名称：Pemigatinib片剂

试验状态： 进行中

试验设计

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： II期

设计类型： 单臂试验

随机化： 非随机化

盲法： 开放

试验范围： 国内试验

计划入组：54人

入选标准

1 年龄≥18岁男性或女性

2 经组织学或细胞学证实为胆管癌，手术不可切除的局部晚期、复发性或转移性胆管癌

3 根据RECIST v1.1版，至少有一个可测量的靶病灶

4 至少经过一线系统治疗后疾病进展

5 预期寿命≥12周

试验题目

一项在患有晚期实体瘤且具有FGFR基因变异的受试者中进行的Erdafitinib II期研究

药物名称： Erdafitinib

试验状态： 进行中

试验设计

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： II期

设计类型： 单臂试验

随机化： 非随机化

盲法： 开放

试验范围： 国际多中心试验

计划入组：总体280人， 中国30人

入选标准

1 患有不可切除、局部晚期或转移性实体瘤恶性肿瘤（由组织学证明）且确定具有FGFR突变或融合。

2 对于原发性脑肿瘤具有根据RECIST v1.1或RANO标准判定的可测量病灶。

3 受试者必须针对转移性疾病既往接受过至少一线系统性治疗。

4 对于相应的组织学类型和治疗线，受试者没有可选的有意义的临床获益的标准治疗，或者受试者不能耐受该治疗。

5 具有记录确定的疾病进展，定义为在完整研究筛选前出现需要治疗改变的任何进展。

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