肿瘤如何改变血管

生长的肿瘤中越来越密集的细胞簇将血管转化为纤维填充的通道。正如苏黎世联邦理工学院和斯

特拉斯堡大学的研究人员的研究结果所表明的那样，这会使免疫细胞的效率降低。他们的研究发

表在《基质生物学》 （Matrix Biology）上。

大约十年前，研究人员首次观察到发生在不同癌症（包括结直肠癌、乳腺癌和黑色素瘤）中的肿

瘤显示出从细胞簇表面通向内部的通道。但是这些通道是如何形成的，以及它们执行什么功能，

长期以来一直是个谜。

苏黎世联邦理工学院应用机械生物学教授 Viola Vogel 和斯特拉斯堡大学的 Gertraud Orend 

领导的研究小组通过一系列精心而详细的实验，找到了这些问题的可能答案。有大量证据表明，

这些被研究人员称为肿瘤轨道的通道曾经是血管。

这些血管首先为快速生长的细胞群提供葡萄糖和氧气。但随后血管经历了一个过程，剥夺了它们

原有的运输血液功能：血管壁发生变化，血管腔逐渐被填满。

这种填充材料主要由细胞和新形成的蛋白质纤维组成，它们构成了所谓的细胞外基质。在这里发

现了胶原纤维和纤连蛋白纤维。后者在主要发生在胚胎发育或伤口愈合期间的生长过程中发挥作

用。在他们的文章中，研究人员表明肿瘤轨道内的纤维能够捕获免疫细胞。

当发生这种情况时，免疫细胞会沿着通道伸展并粘附在松散的纤连蛋白纤维上。

研究人员指出：在这种细长的形态下，免疫细胞从对抗疾病转变为支持愈合过程。它们不是攻击

肿瘤细胞，而是分泌刺激生长的分子，从而帮助癌细胞繁殖。

很明显，细胞外基质纤维的张力在肿瘤发展中起着关键的和以前未知的作用：在健康组织中，纤

连蛋白纤维被拉伸得非常紧绷；只有在肿瘤组织中它们才松弛。在这种更松散、更松弛的形态中

，纤连蛋白纤维被转化的血管壁包围，显然形成了一个凹穴，癌细胞可以在其中不受干扰地生长

。

小鼠乳腺肿瘤的组织切片：基质通道(绿色)将肿瘤组织(蓝色)分割开来，并为免疫细胞(红色)形

成壁龛，因此免疫细胞不再能够到达并杀死肿瘤细胞。

肿瘤血管(左)和从这种血管中出现的基质通道的示意图。

研究人员指出：癌症研究的主要焦点一直放在细胞上：细胞外基质经常被忽视。这就是为什么细

胞与其环境之间的串扰仍然是个谜。但如果你想了解蜘蛛的行为，你还必须查看它的网。

因此，研究人员也将这些新发现视为扩大研究重点并更好地了解大局的理由。

研究人员指出：我们越了解微环境如何控制肿瘤细胞的繁殖，我们就越有可能找到一种方法来阻

止它们这样做。

然而，研究人员对将研究结果应用于人类持谨慎态度，因为这些结果是基于对患有乳腺癌的小鼠

进行的实验。这些结果是否能直接应用于人类癌症，还有待观察。但正如有研究团队最近所证明

的那样，确实有几处相似之处。

与此同时，研究小组已经开始与其他团队合作开展后续项目：有博士生正在研究从乳腺癌患者身

上采集的组织样本是否也含有微量的转化血管。研究人员很想知道在哪里可以找到相似之处，在

哪里可以看到不同之处。

附原研究部分图：

原文图 1：两种互补的小鼠乳腺肿瘤模型 (NT193 和 MMTV-NeuNT) 的轨道组成和组织。

原文图 2：免疫染色 (A, B, D-E) 和 EM 成像 (C) 显示 WT/shC 肿瘤中靠近基质轨道的血管标

记物。

附原研究概要：

亮点：

肿瘤相关轨道可能源自内皮血管。

内皮细胞到间充质细胞的转变可能参与轨道形成。

使用FnBPA5张力探针揭示富含低张力纤连蛋白纤维的轨道核心。

Tenascin-C 细胞源影响轨道形成和成熟。

轨道内CD8+ T 细胞和 M2 巨噬细胞的保留随着时间和轨道成熟而演变。

正如在几种癌症类型中所描述的那样，富含基质和细胞的轨道具有免疫抑制功能并分离肿瘤巢和

间质，但它们的来源尚不清楚。来自小鼠乳腺肿瘤的冷冻切片的免疫染色表明，这些轨道与内皮

样基底膜接壤，基底膜充满了与生腱蛋白-C (TNC) 和低张力纤连蛋白 (Fn) 纤维相邻的胶原纤

维。

虽然存在于早期肿瘤中并随着时间的推移而成熟，但在 TNC KO 条件下仍会形成轨道，然而，宿

主（而非肿瘤细胞）衍生的 TNC 对于轨道成熟很重要。肿瘤浸润性白细胞（主要是 M2 巨噬细

胞和 CD8+ T 细胞）保留在早期肿瘤的轨道中。轨道成熟后，保留的肿瘤浸润白细胞 (TIL) 数

量减少，更多 CD8+ TIL 在没有 TNC 的情况下进入肿瘤巢。

由于这些轨道富含血小板和纤维蛋白原，并且具有通常与内皮细胞相邻的内皮样基底膜，这表明

血管在这些轨道的形成中发挥了作用。Fn 纤维张力探针 FnBPA5 与轨道中的 TNC 和免疫细胞共

定位，并显示在缺乏 TNC 的轨道中结合减少。因此，FnBPA5 可以作为具有免疫抑制特性的肿瘤

基质轨道的探针。