缘起

    肺部磨玻璃结节患者越来越多，由于磨玻璃结节不同于以往的肺部实性结节，故而在观察和治疗方面有特殊之处。在日常工作中，我经常会遇到这样的情景：有人体检发现肺部有磨玻璃结节之后，情绪异常紧张，寝食不安，不加区别地要求医生为其切除磨玻璃结节。对于某些高危的磨玻璃结节，切除不失为一种很好的根治性手段，但对于尚不需要切除的磨玻璃结节，需要为患者解读病情，缓解她/他们的紧张情绪。有一部分患者，虽然在听了医生的专业讲解之后，心情得到了暂缓的放松，但几天之后再次陷入深度焦虑之中。引起她/他们再度紧张的，也许是网上一篇根本没有署名的，也和她/他病情不符的所谓“科普文章”，也许是某位并不精通该领域的医生看似好意的“早切除早放心”的劝告。这样一来，我之前想让患者客观理性地对待磨玻璃结节的努力就前功尽弃了。有感于此，我想就这一话题，总结一下当前国际上学术界的主流观点，特别是想给大家提供一些客观数据，让大家对磨玻璃结节的严重程度有一个直观上印象，有助于患者与该领域专业医生一起制定合理的磨玻璃结节治疗决策。

        观念的转变

      近年来，随着检查仪器的精度提高和大众健康体检意识的普及，越来越多的肺部磨玻璃结节（GGO，Ground Glass Opacity）被发现。作为工作在临床一线的胸外科医生，最直观的感受是，前些年在门诊差不多几周才能见到一次的磨玻璃结节，到如今已经占门诊就诊患者的很大比例，每次门诊见到10例也是常有的事儿。临床医生为患者服务，最急迫的临床问题也就是我们需要投入更多精力的领域，GGO也是如此。从陌生，到熟悉，再到深入探索GGO的生物学规律，医生对GGO的认识也在不断地更新变化。一开始我们把GGO误认为炎性结节，后来我们慢慢了解到，大部分GGO是一类肿瘤性疾病，还曾一度非常激进的进行手术治疗。再后来，胸外科医生发现，即使是肿瘤性的，GGO也不同于普通的肺癌，而是一类缓慢发展的特殊的惰性肿瘤，从治疗上也应该区别对待。所以胸外科医生对待GGO不再一经发现就马上进行手术切除，而是选择合适时机再进行有创治疗。

     虽然医生在一定程度上认识了GGO病变，但如何让患者和普通民众接受这些学术观点呢。要知道，这是一个“谈癌色变”的时代。通常，没有医学背景的人，都恨不得将肺部结节“置之死地而后生”，大家对肿瘤具有本能的恐惧感，要让他们与生长在肺里的磨玻璃结节“和平共处”一段时间，甚至是相当长一段时间，从本能上他们是抗拒的。相应的，医生出于怕贻误病情的考虑，也会下意识地迎合患者，认为越早切除GGO，就越早解除威胁。然而，这样做真的对么？要知道，磨玻璃结节切除手术并不是一点风险没有的。对于肺切除手术，即使像楔形切除术这种较小规模的肺切除手术，也是有可能发生术后并发症的。更需要提醒患者注意的是，做完肺切除手术以后，每一位患者都或多或少地都会出现疼痛、憋气等不适症状，有些患者甚至出现长达数年或终身的慢性疼痛。由此可见，手术是一把双刃剑，我们在看到其具有快速祛除病灶这个优点的同时，还要看到其可能带来的副作用。所以，在做手术决策的时候，要充分考虑风险收益比，通俗地讲，就是做这个手术划算不划算。对于恶性度较高的尚未发生转移的早期肿瘤，尽早手术切除可以遏制肿瘤继续生长，降低转移的风险，尽管承受了手术的痛苦，但换来了对疾病的控制和生存期的延长，这种手术即使有一定风险，也是值得的，这种手术就是划算的。相反地，如果一个结节可能会自行消失，或者明显倾向良性，对这样的结节大动干戈，不但不会延长生存期，还可能明显降低术后生活质量，这样的手术就是不划算的。所以，不加鉴别地切除所有GGO是不可取的。是否需要用手术方式切除GGO，其根本问题是风险收益比问题。既然手术模式是相对固定的，我们也可以更直接地说，手术与否直接取决于GGO能否对生存期造成不良影响，也就是GGO的肿瘤学活性以及发生转移的能力。那么接下来，就让我们把焦点放在如何评价GGO的肿瘤学活性上。

        GGO的分类

     在进入核心问题以前，为了便于说明问题，我们简单地为GGO做一下分类。从持续时间上来分，可以将GGO分为一过性GGO和持续性GGO。所谓一过性GGO，就是经过一段时间抗炎治疗，甚至不经任何治疗，可自行消失的GGO。显然，一过性GGO都不是恶性的。在临床上，专业医生经常会建议GGO患者不要马上手术治疗，而是观察3个月甚至更久，很大程度上就是想通过时间来鉴别GGO是否是一过性的。一过性GGO应尽量避免外科手术这样创伤较大的治疗方式。而从发生率上来看，对于体检发现的GGO，一过性GGO所占比例还不小呢。国际上统计的数据提示37.6%~69.8%的GGO是一过性的。也就是说，如果我们一发现GGO就马上手术，会有大约一半的GGO是原本不该手术的。这么高的比例，无论从患者的躯体痛苦角度，还是从社会经济学角度，都使得医生和患者不得不格外关注。所以，当医生再提出“观察一段时间”的建议时，千万不要误解医生是漠不关心，医生真的是想为患者避免不必要的手术创伤。

     对于那些观察3-6个月后仍然存在的GGO，就是持续性GGO了，这才是我们外科医生真正的敌人。虽然观察半年以后，甚至是一年半以后，仍然有可以消失的GGO，但经过这么长时间才消失的GGO毕竟是少数。另外，持续性GGO仍有局灶性肺纤维化的可能性，但其比例较低。所以，经过3-6个月观察后仍然存在的GGO，就是我们重点监控的对象了。

    另一种GGO的重要分类方式，是从影像学形态上进行划分，可以将GGO分为纯GGO和混杂密度GGO。所谓纯GGO，就是整个结节的密度比较均一，整个结节都呈现类似磨玻璃的状态。而混杂密度GGO除了磨玻璃成分以外，还有部分实性成分。如果结节的实性成分已经超过50%，其生物学行为更倾向于实性结节，习惯上，我们便不再将这类结节作为GGO对待了。只有磨玻璃成分占据结节的主导地位时，才纳入我们的讨论。形态上的分类之所以重要，根本原因在于实性成分才是GGO中肿瘤活跃度最高的成分。

        GGO评价指标

     对于纯GGO，也就是没有实性成分的GGO，其活性是较弱的，大约80%的纯GGO在长达数年的时间内保持稳定。无论是美国的ACCP、NCCN指南，还是英国BTS指南，都对这种纯GGO采取保守的治疗态度，并且在逐年更新的相关指南中，这种保守态度日趋明显——甚至认为纯GGO可以生长至2cm以上再考虑干预。其原因在于纯GGO发展缓慢，其肿瘤活性极低，即使生长也仅为局部生长，罕见转移。对于混杂密度GGO，大约60%在数年时间内呈稳定状态。但是，对于含有实性成分的混杂密度GGO，近年来医学界对其越来越警惕，认为实性成分5mm以上就存在理论上的转移风险，甚至有更苛刻的研究者，认为实性成分在3mm以下才是安全的。所以，实性成分的大小是决定是否对混杂密度GGO采取干预措施的最重要影响因素。提到实性成分，需要定义一下这个概念。在2017年Fleischner最新版指南发表之前，很多学者认为实性成分的含义是指GGO在CT纵隔窗影像上可见的软组织成分。Fleischner最新指南提出了肺窗影像上辨别GGO实性成分，虽然这样可以增加发现实性成分的敏感度，但在肺窗影像上不易建立统一的判别实性成分的标准，更不易测量实性成分的大小，并且从实性成分大小预测复发转移风险的角度考虑，肺窗测量并不比纵隔窗测量更有优势。所以，这个问题尚未有定论，需要继续探索。

    还有什么指标可以反应出GGO的肿瘤学活性呢？刚才提到的那些呈现增大趋势的20%的纯GGO和40%的混杂密度GGO，这部分增大的GGO是非常值得我们关注的，因为GGO增大的速度可以反应其肿瘤学活性。此外，还有肿瘤倍增时间，实性成分直径/肿瘤直径比例，PET的SUV值，CT影像中的毛刺征、分叶征、胸膜凹陷征、空泡征、CT值等。需要注意的是，这些指标只是从某一个侧面反映出GGO的特性，并不代表单靠某一危险因素就能诊断恶性肿瘤。并且，这些指标的重要程度并不一致。例如，相比之下，毛刺征出现的时候，GGO为恶性的风险比较大，其意义要超过分叶征和胸膜凹陷征。还有一点需要注意，由于判断影像学特征有非常大的主观性，对于一些典型征象，医生之间常会达成统一观点；但更多的时候，对于不典型的影像学表现，不同的医生会持有不同观点，甚至给由此提出不同的治疗意见，这可能会大大加重患者的焦虑情绪。但是，从另一方面讲，医生学术观点不一致时，恰恰说明病情有可能没有那么严重。相比之下，医生可能喜欢应用一些客观指标，因为客观指标有统一的标准，医生之间的争议也比较小。

    例如肿瘤倍增时间。 肿瘤倍增时间是指结节体积增加一倍所需的时间。其数值是通过比较两次影像检查时结节体积变化计算出来的。倍增时间越长，越说明肿瘤活性越低。NCCN指南将400天作为倍增时间的节点：如果倍增时间大于400天，说明肿瘤呈现相对惰性的特征。临床实践中，会经常遇到倍增时间更长的GGO，对于这类倍增时间很长的GGO，治疗上就可以更趋于保守。但是，倍增时间的计算需要专业软件，并且，需要两次影像检查在同一扫描条件下完成，否则就会出现很大误差，这些因素也限制了倍增时间这一客观指标的广泛应用。

    再如PET的SUV值。在GGO的诊治方面，很多学者认为PET/CT检查是没有必要的，因为GGO罕见转移。但是，PET/CT有评价肿瘤有无转移及评估肿瘤活性两个重要作用。在判断转移方面，我同意豁免PET/CT检查的观点；而在判断肿瘤活性方面，武断地说PET/CT没有价值是有失公允的。PET的SUV值可以比较客观地反映GGO代谢活性，从而协助GGO治疗策略的指定。不过，GGO的SUV值参考范围不同于肺部实性结节。对于实性结节，常把SUV值大于2.5作为代谢异常增高的标准。而对于GGO，有的学者将标准定为1.0，还有学者定为0.8。这说明GGO代谢活性明显低于实性结节，所以在应用PET/CT时，也要相应地调整诊断标准。PET/CT的缺点是价格相对昂贵，辐射大于普通胸部CT。GGO惰性特征导致其常需要长期影像学随访，上述缺点大大限制了PET/CT在GGO长期随访方面的应用。

     细心的读者可能已经觉察，这么多的指标，没有哪个指标是可以一锤定音的。医生会从各个方面，综合判断肿瘤的活性。面对如此多的指标，尤其是当各种指标结果并不一致时，医生会如何判断呢？其实，很多指标都只是反映GGO在某一时间点的特性和状态（例如某次CT影像上的指标反映的是CT检查那个瞬间GGO状态），而GGO的发展过程是由无数个这样的瞬间组成的。通过某个瞬间的指标，有可能对GGO未来的发展趋势有一定的预测意义，但其作用仅仅是预测，绝不是预言。我们的关注点更多的在于GGO变化过程。那些能反映GGO动态变化的指标，是影响医生做出医疗决策的重要因素。例如GGO体积增大，或者由纯GGO演变为混杂密度GGO，或者混杂密度GGO的实性成分体积增大、比例增加。而这些变化，正是GGO活性的客观体现。

        手术指征

    GGO作为极为早期的病变，如果需要治疗干预，干预方式一定是局部治疗。本文仅讨论手术这一种最为常见的局部治疗方式。

    看了上面的几千字，可能有相当多的读者已经云里雾里了，这很正常。即使作为专业医生，我也需要不断学习，并结合大量临床病例不断提升自己对GGO的认识。

    可能有的读者会问：阎大夫，你就别绕圈子了，你就直接说，什么时候该做手术了？

    何时手术，对于GGO而言，算是一个终极问题了。但是，很遗憾，对于GGO的手术时机，学术界还没有统一的定论。不同国家和地区，医生的手术指征不尽相同；随着对GGO认识的不断加深，手术指征也在保持更新。在不同国家和地区的诊疗指南中，有一项手术指征是无可争议的：实性成分达到或超过5mm的混杂密度GGO。GGO的其他类型，尤其是纯GGO的手术指征，不同诊疗指南间差异很大。日本的诊疗指南相对更为积极，认为15mm的纯GGO就可以作为手术指征了，但美国的诊疗指南要更保守一些，甚至认为纯GGO在2cm以上方需考虑外科干预。

    对于GGO这种特殊疾病，手术指征不但是医生对GGO理解的体现，也是GGO患者对自身生活状态的期待，甚至可以上升到对生命的理解这个哲学高度。对于手术指征比较明确的GGO，最好听从专业医生的意见进行积极的干预治疗。对于手术指征尚有争议，尤其是那些非常惰性的GGO，我提倡患者积极参与治疗决策的制定。

    患者的积极参与有一个前提条件：患者需要相对客观和理性地了解GGO的生物学特性，尤其是自己所患GGO当前的特征、随诊可能出现的变化、手术后可能发生的不适、手术可能带来的利弊等重要问题，患者需要有相对系统的认识。这实际上为医生提出了更高的要求，因为首先医生要对GGO有深刻的认识，才能将更真实、客观的信息传递给患者。医生要尽量做到全面、公允，应该尽量避免过于积极的有创治疗，当然，也要避免错过治疗时机。以当前的现实情况看，前者需要给予更多的关注。

     在这里，阎大夫还想说一个“题外话”。有些GGO患者术后病理提示是不典型腺瘤样增生（AAH）或原位癌（AIS），甚至是微浸润癌（MIA）等肿瘤性病变，就回过头来认为建议患者观察的医生是贻误病情。对此观点，我认为不能绝对化。首先，AAH、AIS、MIA都有相当长的稳定期，在此期间手术效果是一样的，都可以保证肿瘤的根治性治疗效果。过早的手术固然可以保证及时性，但同时也过早地带来术后疼痛、憋气等不适症状。在效果相同的前提下，是否手术越早越好，值得商榷。其次，由于相当比例的GGO活跃度非常惰性，其自然病程可长达数年，对于预期生存期不超过5年的患者，GGO可能不构成威胁其生存的因素，这样的手术是否能为这类患者带来最终的生存获益，还需慎重下结论。

        结语

     归根结底，GGO的肿瘤学特性导致我们在制定诊疗计划时，将其区别于肺部实性肿瘤。同理，我们对GGO的诊疗，还将随认识的逐渐深入不断改进。