根治性切除，化疗，放疗，以及各种治疗方式的组合，在胰腺癌身上都收效甚微。临床和流行病学数据表明：胰腺癌死亡率比之发病率为99%。也就是说，如果有100个新发胰腺癌，同年就有99个患者死亡。胰腺癌患者的总体5年生存率不足5%[1, 2]。

为何如此“刀枪不入”？肿瘤细胞的快速增长使得内部的血液供应需求量增加，当血供无法满足肿瘤细胞生长所需要的氧时，肿瘤细胞内即出现缺氧状态。越来越多的证据表明，缺氧微环境在肿瘤进展过程中具有重要作用[3]。研究发现，在胰腺癌的肿瘤组织中，肿瘤细胞占不足30%，更多的是炎症间质细胞和纤维组织，这一现象使得胰腺癌组织致密，内部缺氧尤其明显。在这种独特的肿瘤微环境中，不仅抗肿瘤药物难以通过血管到达肿瘤局部，而且也限制了正常免疫细胞对于肿瘤细胞的识别和清除，此外常用的“饥饿疗法”也会黯然失色，因为胰腺癌原本就不怕“饥饿”。而且，缺氧微环境中的肿瘤细胞会通过多种细胞机制使自身适应所处环境，同时为了寻找更佳适宜的土壤，肿瘤细胞逐渐具备了更强的生存能力、侵袭性，更容易远处转移[4]。

缺氧虽然改变了肿瘤细胞的生物学特性，导致其对化疗、放疗产生抗性进而影响临床预后，但也为肿瘤治疗提供了相对特异的缺氧微环境，为靶向治疗提供了一个方向。

目前，针对肿瘤缺氧,有三大治疗策略：

1.缺氧激活的药物：该类药物在缺氧条件下被激活，并从无或低活性的形式转化为高活性的形式，进而发挥细胞毒作用。

2. HIF-1抑制剂：HIF-1，作为缺氧诱导下最重要的转录因子，参与调控一系列缺氧诱导的靶基因表达。它过表达于肿瘤组织，并参与肿瘤的发生、发展及恶性演进，是一个新的抗肿瘤靶点。寻找特异性的HIF 1小分子抑制剂已成为该领域研究的主要方向。

3.基因治疗：治疗基因的靶向性对基因治疗的疗效起着关键作用。为使治疗基因具有靶向性，一方面，缺氧效应启动子被构建用以表达治疗基因。采用缺氧诱导基因如促红细胞生成素、VEGF等的缺氧效应元件已成功构建了多个缺氧效应的启动子。

在胰腺癌中，目前报道较热的是新药TH-302[5]。TH-302是一种选择性作用于乏氧肿瘤细胞的靶向药物。其在有氧环境下失活，有效减低周围健康组织的药物相关毒性。在Borad报道的一项Ⅱb期临床研究中[6]，共入组了214例未经治疗的无法手术的局部晚期或转移性胰腺癌患者，随机分入TH-302低剂量(240mg/m2)联合吉西他滨组(n=71)、TH-302高剂量(340mg/m2)联合吉西他滨组(n=74)和吉西他滨单药组(n=69)。结果显示虽然联合TH-302比单纯吉西他滨化疗明显延长50%的无进展生存期，但三组的中位总生存期分别为8.7个月、9.2个月和6.9个月，差异没有统计学意义，可能与吉西他滨治疗失败后交叉至TH-302联合组有关。目前，该实验组正在进行III期临床试验，研究结果值得期待。

[1] R.L. Siegel, K.D. Miller, A. Jemal, Cancer Statistics, 2017, CA: a cancer journal for clinicians, 67 (2017) 7-30.

[2] C.L. Wolfgang, J.M. Herman, D.A. Laheru, A.P. Klein, M.A. Erdek, E.K. Fishman, R.H. Hruban, Recent progress in pancreatic cancer, CA: a cancer journal for clinicians, 63 (2013) 318-348.

[3] P. Strzyz, Cancer biology: Hypoxia as an off switch for gene expression, Nature reviews. Molecular cell biology, 17 (2016) 610.

[4] J.P. Duffy, G. Eibl, H.A. Reber, O.J. Hines, Influence of hypoxia and neoangiogenesis on the growth of pancreatic cancer, Molecular cancer, 2 (2003) 12.

[5] J.J. Yeh, W.Y. Kim, Targeting tumor hypoxia with hypoxia-activated prodrugs, Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 33 (2015) 1505-1508.

[6] M.J. Borad, S.G. Reddy, N. Bahary, H.E. Uronis, D. Sigal, A.L. Cohn, W.R. Schelman, J. Stephenson, Jr., E.G. Chiorean, P.J. Rosen, B. Ulrich, T. Dragovich, S.A. Del Prete, M. Rarick, C. Eng, S. Kroll, D.P. Ryan, Randomized Phase II Trial of Gemcitabine Plus TH-302 Versus Gemcitabine in Patients With Advanced Pancreatic Cancer, Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 33 (2015) 1475-1481.