臧远胜教授团队最新研究结果显示:肺癌有无肝转移均可从免疫联合化疗方案中获益
2021年05月14日 【健康号】 臧远胜     阅读 8152

臧远胜教授团队最新研究结果显示:肺癌有无肝转移均可从免疫联合化疗方案中获益

       近日,海军军医大学附属长征医院 臧远胜教授团队的一项研究刊登于 Critical Reviews in Oncology/Hematology杂志,这项研究通过系统回顾荟萃分析综合探讨免疫联合化疗在肺癌肝转移患者中的疗效。

       背 景

       肝脏是肺癌常见的转移部位,肺癌肝转移癌患者预后差,治疗敏感性不高,SEER数据分析了2010-2014年数据发现肺癌肝转移的预后比脑转移、骨转移均差。肺癌肝转移患者也一度被认为是免疫治疗的豁免人群,对免疫治疗的反应性差。那么肺癌肝转移患者接受免疫检查点抑制剂,到底是否可以从中获益呢?CheckMate 017/057研究汇总分析显示,与多西他赛相比,纳武利尤单抗二线治疗能够显著改善肝转移患者的总生存时间,与整体研究人群的结果相一致 。虽然整体预后劣于不伴肝转移的患者,但相较标准化疗,伴有肝转移的患者仍然可以从纳武利尤单抗治疗中获益。而其它多个真实世界的研究告诉我们肝转移是肺癌患者接受免疫治疗的独立预后不良因素。

       那么免疫联合治疗尤其是免疫联合化疗对于肝转移患者疗效如何呢?既往的临床研究对于这个问题存在一定争议,IMpower131研究亚组分析结果表明,与卡铂联合白蛋白紫杉醇相比,无肝转移组患者加用atezolizumab较有肝转移组的无进展时间获益更加显著,但肝转移亚组中免疫联合化疗仍较单纯化疗在无进展生存时间方面存在获益趋势。IMpower150研究结果显示,在肝转移人群中,atezolizumab、贝伐珠单抗联合化疗观察到总生存时间临床获益,且获益超过无肝转移患者。同样,KEYNOTE-189研究也证实免疫联合化疗在肝转移人群中同样获益。由于单个研究的局限性,作者拟通过系统回顾荟萃分析综合探讨免疫联合化疗在肺癌肝转移患者中的疗效。

       方 法

       作者针对“免疫联合化疗在伴或不伴肝转移肺癌患者中疗效”为主题进行了文献检索,并限定于II期或III期临床试验,随后开展了三项荟萃分析,第一项荟萃分析主要分析了免疫联合化疗在整体肺癌人群中的有效性;第二项荟萃分析分别分析了免疫联合化疗在肝转移肺癌患者与无肝转移肺癌患者中的有效性。此外,由于同一个临床试验肝转移患者与非肝转移患者的治疗背景一致,故作者首先计算出每个临床试验中肝转移与非转移患者接受免疫联合化疗的疗效HR风险比,HR ratio大于1说明免疫治疗联合化疗在肝转移患者中的死亡或进展风险较非肝转移高,HR ratio小于1时说明免疫治疗联合化疗在无肝转移患者的死亡或进展风险较肝转移高。随后基于每个入组临床试验的HR-PFS ratio与HR-OS ratio开展了第三个荟萃分析计算出总的HR-PFS/OS ratio。

       结 果

       共纳入8项RCT研究共4485例肺癌患者,1242为鳞癌患者(KEYNOTE-407,IMpower131),2840为非鳞癌患者(KEYNOTE-021, KEYNOTE-189, IMpower130, , IMpower132, , IMpower150),403例为小细胞肺癌患者(IMpower133)。在整个肺癌人群中免疫联合化疗一线治疗HR-PFS为0.63(95% CI 0.58-0.67),HR-OS为0.67(95% CI 0.57-0.78)。在非肝转移肺癌患者HR-PFS为0.60(95% CI 0.55-0.65),HR-OS为0.70(95% CI 0.62-0.80),在肝转移肺癌患者中HR-PFS为0.68(95% CI 0.54-0.86),HR-OS为0.72(95% CI 0.57-0.90)。

       第三个meta分析提示PFS-HR ratio与OS-HR ratio分别为1.11(95% CI 0.92-1.34), 1.03(95% CI 0.79-1.34),可见无论是PFS还是OS免疫联合化疗在无肝转移肺癌患者中疗效要优于肝转移患者,但无显著统计学差异。

       结 论

       免疫联合化疗一线治疗在肝转移或无肝转移肺癌患者均有效,无论PFS或OS肝转移患者获益差于无肝转移患者,但无显著疗效差异。

       臧远胜教授

       点评

       无论是化疗时代、靶向治疗时代,肺癌肝转移一直是一类难治性肿瘤,治疗反应差,预后不佳。在免疫治疗时代,既往个别研究发现肺癌肝转移患者无法从免疫治疗中获益,但CheckMate 017/057研究告诉我们,与化疗相比免疫二线治疗在这部分患者中依然有治疗优势。而在一线联合化疗治疗中,不同的临床试验得出结论不尽一致。因此,我们团队采用了系统回顾、荟萃分析方法进一步探讨了这一个问题。从这个研究中我们也能看到,肝转移患者确实在一线联合化疗中获益较无肝转移患者差,无论是PFS、OS均可见HR在无肝转移患者中更小,同时综合的HR ratio值也可以看到无论PFS、OS分析的HR ratio均大于1,提示无肝转移患者临床获益优势更明显。那么基于这个研究结果我们需要回答以下两个问题:

       第一,肝转移患者为何从免疫治疗中获益较小呢?有研究认为肝转移灶肿瘤侵袭边缘的CD8+T细胞计数减少,PD-L1表达更低可能与肝转移患者的治疗反应差有关,同时肝脏作为免疫治疗豁免器官,T细胞在肝脏中的激活是不完全和不佳的,进而影响了机体抗肿瘤免疫反应过程。

       第二,如何提高肝转移患者免疫治疗的疗效?免疫联合治疗可能是将来的发展方案。从临床数据来看,肝转移亚组获益优于非肝转移亚组的数据来自于IMpower150研究,获益可能来自于抗血管生成药物的加入。由于共同作用于肿瘤微环境,抗血管生成药物与免疫治疗药物具有协同抗肿瘤的作用,同时在原发性肝癌中我们可以看到尽管免疫单药在一线治疗的III期临床试验中均以失败告终,而Imbrave150研究却发现抗血管生成药物联合免疫药物的组合方案一线治疗疗效显著优于金标准索拉菲尼治疗。因此对于肝转移的肿瘤患者,免疫联合抗血管生成治疗可能会带来更好的疗效。无论是免疫联合大分子单抗还是免疫联合多靶点TKI,像Pembrolizumab联合仑伐替尼组合方案也成为多个难治性肿瘤最具有前景的治疗选择。

       文章转载自《肿瘤瞭望》。

提示x

您已经顶过了!

确认
''
|
请选择举报原因
垃圾广告信息
色情低俗内容
违规有害信息
侵犯隐私、虚假谣传