大多数胆管癌大部分是腺癌，鳞状细胞癌其次。腺癌进一步分为三种类型：结节，硬化。这个疾病目前有明显的风险因素，如原发性硬化性胆管炎（PSC）和胆总管囊肿。肝内胆管结石，与胆管癌之间存在明显的关联。慢性肝病（肝硬化和病毒感染）现在被认为是一种危险因素，容易诱发肝内胆管细胞癌。

胆管癌发病风险因素

原发性硬化性胆管炎(PSC)是肝内胆管的炎性疾病，可以导致纤维化和肝内胆管或肝外胆管狭窄，PSC与胆管癌之间存在明确的关联，PSC患者发生胆管癌的原因尚不清楚，酒精摄入被认为是PSC患者发生胆管癌的危险因素。

先天性肝纤维化：胆总管囊肿成年后恶性变化的风险约为15％。可能与胆汁淤滞，胰液反流引起的慢性炎症，胆汁盐转运蛋白异常导致胆汁含量不稳定，使与其结合在一起的致癌物质的解偶联有关。

寄生虫感染：在亚洲华支睾肝吸虫感染与肝内胆管的胆管癌有密切相关性。食用未煮熟的鱼、虾、螺类食物后，成虫在胆道系统中栖息并产卵。这些生物体在近端胆管树中诱导慢性炎症状态，可能导致粘膜上皮呈现恶性转化。由鱼类和其他食物中的细菌，吸烟，酒精和乙型肝炎病毒感染产生的致癌物也可能作为辅助因子。

胆石症：胆囊炎和肝内胆管结石-虽然胆石症是胆囊癌的一个危险因素，胆结石和胆管癌之间的关联尚未确定。有症状的胆结石病或胆囊炎患者胆管癌的风险增加，但其程度低于胆囊癌的发生率。

慢性肝病：乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV），以及肝硬化，无论病因如何，都被视为肝内胆管细胞癌的危险因素。

肥胖：肥胖与肝内胆管癌的风险增加有关。

幽门螺旋杆菌感染：一些研究报告了胆道癌与幽门螺杆菌，认为幽门螺旋杆菌可能通过增强胆管细胞炎症和增殖参与胆道肿瘤的发病机制。

分子发病机制

胆管癌有两种前体：胆管导管内状瘤（IPMN）和更常见的胆管上皮内瘤变。BilIN根据细胞异型性的程度进行分级，反映了胰腺癌前驱病灶的范围。胆管的IPMN是一种类似于胰腺癌的宏观病变。这些前体病变之一从正常胆汁上皮转变为恶性胆汁上皮可能需要逐步积累连续的遗传异常，类似于结直肠癌发生的基础事件序列。然而，对胆管癌分子发病机制的理解水平明显低于其他胃肠道癌症。在分子学上，癌症的前体研究仍然表现不佳，一般都存在有p53突变和SMAD4缺失。

侵袭性胆道肿瘤的样本中涉及癌基因（RAS，ERBB2，BRAF，EGFR，PIK3CA，CTNNB1）和肿瘤抑制基因（例如，p53，SMAD4，CDKN2A）的各种分子缺陷。例如，大约三分之一的肿瘤过度表达p53（暗示在这种肿瘤抑制基因中存在突变），而KRAS的异常表达在45％至54％的肝内胆管癌和10％至15％的肝外胆管癌中被发现。这些遗传改变似乎与更具攻击性的肿瘤表型有关。p16INK4a启动子点突变会有利于原发性硬化性胆管炎（PSC）中胆管癌的发生和发展。

编码异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）的基因突变已在肝内胆管癌中被发现，而非肝外胆管癌或胆囊癌。IDH1和IDH2基因突变的频率大于肝内胆管细胞癌中其他基因（AKT1，KRAS，NRAS和BRAF）激活突变的频率。