原创 肿瘤细胞治疗要逆天?5天内肿瘤几乎完全消失
2024年04月22日 【健康号】 邱立新     阅读 153

肿瘤细胞治疗要逆天?5天内肿瘤几乎完全消失

肿瘤是全球范围内的重大健康挑战,对人类健康和生活造成了严重影响。根据世界卫生组织(WHO)的最新公布数据,肿瘤是导致全球死亡的主要原因之一。细胞和基因治疗作为新型疗法兴起,为包括罕见病、遗传病、肿瘤和慢性病的多种疾病提供了革命性的解决方案,成为目前药物研发的热点。

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近期,The New England Journal of Medicine(NEJM)杂志(IF=158.5)发表了Marcela V. Maus医生领衔团队的一篇临床研究,题为Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma,团队成员来自麻省总医院、哈佛医学院、丹娜-法伯癌症研究所等多家知名研究机构,文章详细报道了一项I期临床试验INCIPIENT,在3名复发性GBM(胶质母细胞瘤)患者中采用脑室内注射CARv3-TEAM-E T细胞疗法成功使肿瘤显著缩小,提示新一代CAR-T治疗在复发性GBM患者中具有良好的治疗潜力。


INCIPIENT试验是首个患者体内的I期临床试验,在胶质母细胞瘤(GBM)患者中的脑室内注射CARv3-TEAM-E T细胞,旨在评估CARv3-TEAM-E T细胞对复发或新诊断GBM患者的安全性。该研究是一项非随机、开放式、单中心研究,纳入18岁或以上,且病理学上证实为WHO 4级、EGFRvⅢ阳性的rGBM。参与者必须有可测量的病变,定义为MRI上至少一个直径至少为10mm的病变。结果显示:从2023年3月至2023年7月,该研究纳入了三名rGBM患者。参与者中未发现与剂量限制有关的毒性效应。与试验CAR-T产品可能相关的3级不良事件包括参与者1出现了持续3天的脑病和参与者3出现持续8天的疲劳。参与者1在研究中止后63天因病情进展死亡,死亡原因是参与者在接受贝伐单抗和地塞米松时发生消化道穿孔。此事件与CARv3-TEAM-E输注无关。在对参与者2、3出现周期性发热的病因调查中,发现胸部CT上曾出现了一过性的肺结节和磨玻璃影。在这些病变被发现时,患者或是无症状,或是在4至6周后的复查中自发性地完全消退了。参与者没有在治疗后的初始阶段或因为任何治疗相关原因使用糖皮质激素。三位患者疗效具体情况

患者 1

男性患者 74岁,因阅读障碍就诊,经治疗后确诊为 IDHGBM,IDH wt,MGMT甲基化。肿瘤呈EGFRv Ⅲ阳性。患者接受放疗和替莫唑胺化疗等标准治疗。12个月后,MRI提示疾病复发。再次开颅确认复发肿瘤为EGFRv Ⅲ阳性。随后,患者被纳入当前临床研究中。CARv3-TEAM-E输注前6天(第-6天)的MRI扫描,显示病变进展。在输注当日进行Ommaya脑室引流导管植入。CARv3-TEAM-E T细胞(10×106 CAR阳性T细胞)通过引流导管进行输注(第1周期)。单次输注后的第1天进行MRI扫描显示肿瘤有迅速缩小的迹象。随后两周的MRI证实这一影像学改善,但疗效维持时间较短。根据初始治疗反应,他在第37天接受了第二次输注(第2周期)。在每个治疗周期的几个时间点,研究者从脑脊液和外周血样本提取出细胞外囊泡RNA,以进行液体活检。EGFRvⅢ和EGFR拷贝数在第1周期期间升高,并随时间减少,最终在治疗后脑脊液样本中无法测到。输注前后外周血样本提取的细胞外囊泡RNA也显示EGFRvIII和EGFR拷贝数降低。在复查MRI提示肿瘤进展后,第72天患者被送回手术室进行活检。与液体活检结果一致,后续肿瘤组织的二代测序和免疫组织化学分析也显示在EGFR拷贝数保持增加的同时,EGFRvIII呈阴性。


患者1治疗后MRI变化

患者2患者男性 72岁,因阅读困难而就诊,接受开颅肿瘤切除术,术后病理:EGFRvⅢ阳性、IDH野生型和MGMT甲基化的GBM。患者接受了标准放射治疗、替莫唑胺化疗及TTFields疗法。确诊20个月后,MRI显示有进展迹象。随后他根据初始诊断时的EGFRvⅢ状况被纳入当前研究。根据修改后的工作流程方案,患者将在单次手术中实现开颅、组织采样和Ommaya囊植入。再次开颅后病理诊断为EGFRvⅢ阳性的rGBM。 
该患者在出院后1周再次入院接受通过脑室内导管接受了一次10×106个CAR阳性CARv3-TEAM-E T细胞的单次输注。第2天,进行了MRI检查,显示肿瘤横截面面积减少了18.5%,到第69天进一步减少了60.7%。这种治疗响应持续提升,并在最后评估时依然维持。此时已是输注后150多天,他并未未进行糖皮质激素或抗血管生成治疗。利用脑脊液样本的细胞外囊泡RNA进行纵向液体活检显示EGFRvⅢ和EGFR拷贝数随时间减少,并且拷贝数在治疗后的样本中保持低于检测阈值。


患者2治疗后MRI变化

患者3

患者女性 57岁,因词汇检索困难数周和癫痫后就诊,接受开颅肿瘤切除术后,病理诊断为GBM,IDH野生型,MGMT非甲基化。肿瘤对EGFRvⅢ表达和EGFR拷贝数增益呈阳性。患者接受了放疗和替莫唑胺化疗,由于血小板减少,治疗剂量有所减少。确诊后6个月,复查MRI显示肿瘤复发。患者再次颅骨开颅开放活检和植入Ommaya囊。术后病理:EGFRv 表达丧失,但通过原位杂交荧光确认存在野生型EGFR扩增,并检测到EGFR转录本。注射前MRI显示疾病复发受累广泛。


患者出院后2周再次入院,通过脑室内导管接受了10×106 CAR阳性的CARv3-TEAM-E T细胞。单次输注后第5天进行的MRI扫描显示几乎完全的肿瘤消退;然而,输注后1个月内出现复发表现。治疗后脑脊液样本中的细胞外囊泡RNA显示EGFRvIII和EGFR在检测时间点具有低拷贝数,后来变得不可检测。



患者3治疗后MRI变化

该研究报告了三位患者中期分析结果,影像学表明三例患者肿瘤均快速且显著缩小,且治疗过程中未观察到大于3级的不良事件或剂量限制性的毒性效应。这一振奋人心的结果为后续CARv3-TEAM-E疗法的研究提供了重要临床证据,CAR-T治疗仍可能在未来改变GBM的标准治疗策略。




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邱立新医生,复旦大学附属肿瘤医院(上海肿瘤医院)肿瘤内科副主任医师,复旦大学肿瘤学博士毕业。擅长恶性肿瘤的免疫治疗、靶向治疗、化疗等精准治疗、综合性治疗、规范化治疗和个体化治疗。对胃癌、肠癌、食管癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、间皮瘤、胆囊癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等新药新技术治疗研究很深很全面。创办的微-信-公-众-号“邱立新医生”全国闻名,涵盖了肿瘤治疗最前沿的新药新技术和最全面的科普文章。在国际肿瘤学(International Journal of Cancer )、欧洲肿瘤学(European Journal of Cancer)等国际英文杂志发表论文65篇,累计影响因子超300 分。副主编、参编人民卫生出版社等出版的书籍三本。第一负责人完成国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等课题多项。获得中华人民共和国教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖等多个奖项 。

 

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