【注射治疗】玻璃酸钠在骨科及运动医学应用的专家共识及解...
2019年12月12日 【健康号】 沈炜亮     阅读 8374

玻璃酸钠(hyaluronan,HA)在骨科和运动医学相关疾病的治疗中发挥着广泛而独特的作用,其最重要的应用之一是作为黏弹介质补充疗法治疗骨关节炎(osteoarthritis,OA)。由于HA关节腔内注射的黏弹性补充疗法能有效缓解疼痛,改善关节功能,且安全性良好,具有广泛而成熟的应用经验,在欧洲、美国及中国多部指南或共识中,HA均被推荐用于骨科和运动医学相关疾病的治疗。浙江大学医学院附属第二医院骨科沈炜亮

为规范HA在骨科相关疾病中的合理应用,我国骨科和运动医学专家于2010年和2012年分别召开了“玻璃酸钠在骨科中的应用专家研讨会”和“玻璃酸钠在骨关节炎治疗中的应用专家共识研讨会”,并发表了《玻璃酸钠在骨关节炎治疗中的应用专家共识(2012年版)》(以下简称2012版共识)。随着循证医学证据和临床实践经验的不断积累,经过全国20余位骨科和运动医学领域知名专家的深入探讨,《玻璃酸钠在骨科和运动医学相关疾病中的应用专家共识(2017年修订版)》(以下简称2017版共识)最终发表。与2012版共识相比,2017版共识主要在HA的作用机制、适应证等方面进行了更新。

1、HA作用机制的细化和补充

研究及临床实践均已证实HA对关节疼痛具有长期疗效,但其具体作用机制仍存在一些争议。2012版共识指出了HA的3种作用机制,基于更新的证据,2017版共识将其作用机制进行了细化和补充(表1)。

对于HA可与HA受体细胞黏附分子(cluster of differentiation 44,CD44)和透明质酸调节的运动受体(hyaluronan-mediated motilityreceptor,RHAMM)结合而产生的作用,2017版共识进行了详细的分述。HA可渗透至软骨下骨,与CD44、RHAMM结合调节多种物质如白细胞介素(interl-eu-kin,IL)、基质金属蛋白酶(matrix metall-oprot-ein-ase,MMP)、前列腺素E2(prostag-landin E2,PGE2)等的合成及释放,从而发挥抗炎及保护软骨细胞和软骨下骨的作用。此外,2017版共识对HA的润滑和镇痛机制进行了更新,指出外源性HA可增加滑液非牛顿流体的特性和黏弹性。当关节处于低撞击频率时,HA发挥润滑功能,减少摩擦;当关节处于高撞击频率或负重时,滑液由黏性特征转换为弹性特征,缓冲应力对关节的撞击。

值得提出的是,2017版共识增加了外源性HA促进蛋白聚糖和糖胺聚糖合成与保护半月板这两种作用机制。近年研究指出,蛋白聚糖和糖胺聚糖的合成减少使关节滑液理化特性发生改变,在OA进展中扮演重要角色;而半月板在OA进展中发生进行性退化。证据表明,促进蛋白聚糖和糖胺聚糖合成与保护半月板也是HA的作用机制。Miki等发现,机械压缩可抑制蛋白聚糖的合成、增加活性氧化物的生成,而加入外源性HA可解除压力导致的蛋白聚糖合成抑制。为评估黏弹性补充疗法对早期OA兔子半月板形态、微结构及机械作用的影响,Levillain等对12只雄性新西兰白兔的右膝关节行前交叉韧带切断术,其中6只兔子在术后2周接受HA单次关节内注射(实验组),其余6只不予治疗(手术组);另外将6只健康兔子作为对照组。术后6周将所有兔子的右膝内侧半月板取出,并进行宏观评分。结果显示,手术组兔子的半月板有不同程度的损伤,实验组兔子的半月板表面光滑,且实验组兔子半月板退化宏观评分显著低于手术组(P=0.002)。该研究结果表明HA对半月板具有保护作用。

2、HA适应证更新

近5年来,HA临床应用的循证医学证据和临床实践经验不断增加。同时,国外HA应用及OA治疗相关共识意见也不断更新。专家小组在总结上述文献和共识的基础上,将2017版共识适应证进行了准确的界定和说明,同时新增多种HA适应证,并对新增适应证的具体描述进行了审慎的推敲,力求准确表达其含义。

(1)2017版共识的第一条适应证指出,HA可用于“大关节OA非急性肿胀期,常用于膝、肩、踝、髋、肘、腕等关节,尤其是轻、中度OA(Kellgren-Lawrence Ⅰ–Ⅲ级)患者,对于缓解患者疼痛、改善关节功能等具有良好疗效,且安全耐受”。此条适应证是对2012版共识第一条适应证更加准确的解释和说明,限定了应用HA治疗OA需在非急性肿胀期,这是对如何准确把握HA治疗OA的时机非常重要的说明。同时,该条适应证强调了“轻、中度OA”,并用Kellgren-Lawrence分级进行了准确限定。

(2)HA“用于非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)等镇痛药物禁忌或无效的患者,可缓解疼痛、改善关节功能”。文献分析指出,HA可以减少NSAIDs的用量,同时对于NSAIDS禁忌或无效的患者,HA可作为缓解疼痛、改善关节功能的选择,但不应仅限于上述患者。

(3)HA“可用于不适合全膝关节成形(total knee arthroplasty,TKA)手术或希望延缓手术时间的重度膝OA(Kellgren-Lawrence Ⅳ级)患者”。来自美国和欧洲的多篇文献报道,对于重度膝关节OA患者,HA可以延缓TKA手术时间2~3年。但专家小组一致认为,对于绝大多数重度膝关节OA患者,TKA仍是首选治疗措施。因此,此条适应证明确指出对于重度膝关节OA,HA只用于不适合TKA手术或由于种种原因希望延缓TKA手术时间的患者。

(4)HA用于上述(第一条适应证)关节OA关节镜清理术后的患者,可缓解术后关节疼痛、改善关节功能。此条适应证实际上是对第一条适应证的补充说明,轻、中度OA患者在关节镜清理术后的非急性期,可以使用HA缓解疼痛、改善功能。

(5)HA可用于“关节镜下半月板损伤修整成形术后”“冻结肩、肩峰下撞击综合征、肩袖部分损伤等疾病及其关节镜术后”“股骨髋臼撞击综合征”“踝关节距骨骨软骨损伤术后”“肌腱病,如冈上肌腱腱病、跟腱腱病以及扳机指等,可预防粘连、减轻疼痛、改善关节功能”。上述新增的适应证均有相应的循证医学证据支持,而且在语言表述方面也比较准确,即HA用于上述疾病的主要作用是缓解疼痛、改善关节功能,HA并不能延缓甚至逆转病情。需要强调的是:专家小组认为,对于有手术指征的患者,在没有禁忌的情况下首选手术治疗。HA可用于无绝对手术指征、希望延缓手术的患者,或患者有手术禁忌的情况下使用,达到缓解疼痛、改善关节功能的目的。同时,HA作为术后辅助治疗方法,具有较好的效果。2017版共识中新增的适应证为HA在骨科其他疾病及运动医学科相关疾病中的应用提供了重要依据。

3、欧美关于HA应用的观点

(1)在2015年欧洲《应用透明质酸进行黏弹性补充治疗骨关节炎的共识声明》中,来自欧洲多个国家如比利时、法国、德国、意大利、英国的风湿科、骨科医师及物理治疗师达成共识:HA是轻-中度膝关节OA及肩、踝、髋、肘、腕关节OA的有效治疗方法,且安全性和耐受性良好,早期OA患者应用HA或许有保护软骨作用,HA也可能对晚期膝关节OA的治疗有所帮助;HA可用于对镇痛药和NSAIDs存在禁忌或无效的患者,但不仅限于此类患者;HA的适应证应是一种“主动”选择的适应证,而非“缺乏更佳”时的选择;交联法已被证实是一种能够延长注射HA在关节腔内停留时间的有效方法 。但他们同时指出:对于晚期髋骨关节炎而言,HA并不能作为外科手术治疗的替代方案。

(2)2014年,欧洲骨质疏松和骨关节炎临床及经济学协会(the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases,ESCEO)发布了由其制定的膝关节OA治疗规则。2015年11月7日,ESCEO工作组的成员与中国风湿科医生在美国旧金山举行了学术研讨会,目的是研讨ESCEO膝关节OA治疗规则在中国的适用性。经过讨论,中国共识小组全体同意ESCEO治疗规则适用于中国膝关节OA患者,并且支持向中国的风湿科医生和骨科医生建议其治疗规则。其中涉及HA的主要内容包括:“采用关节内注射HA的方式补充黏弹性是膝关节OA的一种有效治疗方法,可对疼痛、功能及患者总体评估产生有益影响;HA可能将TKA的手术时间延缓约2年;HA不是一种快速起效的药物,但与安慰剂相比,其对膝关节疼痛和膝关节功能产生的显著疗效可由4周持续至26周;关节腔注射皮质类固醇可在短期至4周内产生更大的疼痛缓解作用,而注射8周后,HA可产生更大的、持续时间更长的疗效;最有可能从HA获益的OA患者类型尚需进一步研究,但建议将HA用于轻至中度的膝关节OA患者,以及不适合TKA或希望延缓手术时间的病情严重的患者;HA只有在急性炎症突发缓和后才能用于膝关节OA,对于急性期患者可以使用皮质类固醇来治疗膝关节积液”。2017版共识中适应证的部分描述与上述内容在实质上是基本一致的,准确的语言描述是为了指导我国临床医师更加准确和合理地应用HA。

(3)2016年,美国运动医疗学会(the Amer-ican Medical Society for Sport Medicine,AMSSM)采用不同于其他研究常用的评估标准(不同治疗组间平均变化是否具有临床差异)来评估疗效,以符合风湿病学成果评估委员会-国际骨关节炎研究协会(Outcome Measures in Rheum-ato-logy Committee-Osteoarthritis Research Society International,OMERACT-OARSI)标准的受试者数量来衡量,AMSSM认为此标准相关性更高。其研究结果显示,HA相对于关节内注射激素或安慰剂,治疗有效率分别高出15% 和 11%(二者P<0.05)。与安慰剂组相比,HA明显降低美国西安大略和麦克马斯特大学(Western Ontario and McMaster,WOMAC)骨关节炎指数疼痛和功能评分。与激素组相比,HA明显降低WOMAC骨关节炎指数功能评分。相较于激素和安慰剂组,HA对WOMAC骨关节炎指数僵硬分数有改善趋势,但无显著差异。激素和安慰剂组患者所有评分均无显著差异。HA有效、安全。因此,他们发表声明,推荐使用HA补充治疗膝关节OA。

(4)争议:对于黏弹性补充疗法的应用,目前国际上仍存在争议。Rutjes等在2013年美国骨外科研究学会(American Academy of Orthopaedic Surgery, AAOS)指南中提出,HA治疗膝关节OA,其对关节疼痛和功能的改善不足以达到所需的最小临床改善度。但Bannuru RR等并不认可该观点,通过一系列的Meta分析,他们认为AAOS指南制定存在方法学和研究证据方面的限制,并对驱动AAOS不推荐HA治疗膝关节OA的原因提出了质疑,进而提出应同ESCEO专家那样,必须考虑使用HA对膝关节OA患者进行治疗,不仅因其在大量病例中显示出的有效性,而且其替代方案有限。

4、使用方法更新

由于2017版共识中增加了“肌腱病”这一适应证,因此也相应增加了新的使用方法,即“对于肌腱病,HA 应准确注射于病变肌腱的腱鞘或滑囊内”。这是HA用于关节内和非关节部位的重要区别,应予以重视。同时,2017版共识指出“HA 最好不与糖皮质激素及局部麻醉药在体外混合后一起注射,但可分管先后注射,联合使用”。这是临床医师在应用HA关节腔注射治疗时容易犯的错误,也应引起足够的重视。

5、结语

HA作为一类安全性极高的补充治疗方法,可长期缓解疼痛,维护并改善关节功能,提高患者的生活质量。2017版共识的修订和发布经过了数位专家逐句逐段的讨论和修改,力求更加准确、客观、详细、实用,其必将促进HA的规范及合理应用,使更多骨科、运动医学科医师及相关疾病患者获益。2017版共识的应用将对OA、运动医学及其他相关疾病的治疗发挥积极的推动作用。

二次整理者:阮登峰/沈炜亮

浙江大学医学院附属第二医院·骨科;

浙江大学骨科研究所;

浙江大学李达三·叶耀珍再生医学发展基金;

浙江省组织工程与再生医学技术重点实验室;

中国医师协会骨科医师分会再生医学工作组;

本人专业诊治范围:

1,肌腱病&肌腱/韧带损伤:肘-网球肘;肩-肩周炎,肩袖损伤;膝-弹跳膝,跑步者膝,前交叉韧带损伤;踝-跟腱炎,跟腱断裂;手腕部-腱鞘炎;筋膜炎

2,再生医学技术治疗运动系统疑难杂症,包括:软骨/半月板/肌腱/韧带的修复、重建和再生;

门诊类型:肌腱病专科门诊!关节外科/运动医学专家门诊;

致谢:感谢 中国医学前沿杂志 的分享!

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沈炜亮
副主任医师
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