慢性假性肠梗阻（Chronic Intestinal Pseudo-Obstruction, CIPO）是一种罕见但严重的肠道运动障碍性疾病，其特征是在无机械性肠梗阻情况下肠运动功能受到损害。CIPO可能由于原发性和继发性因素损害肠神经系统（神经病变），平滑肌（肌病）和/或Cajal间质细胞（间质病）所致。CIPO易漏诊和误诊， 治疗极其困难，它基于营养支持，药物和外科治疗。目前肠道微生态在CIPO中的发生、发展及治疗中的作用日益受到关注，可能成为CIPO新的治疗方法。本文结合国内外进展及本中心的相关经验，对CIPO的病理生理、诊断、传统及新的治疗理念进行系统阐述。

慢性假性肠梗阻（CIPO）是指因神经系统（神经病变），平滑肌（肌病）和/或Cajal间质细胞（间质病）病变引起的肠梗阻症状和体征，但无机械性梗阻证据和影像学特征的综合征。CIPO是胃肠道功能障碍最严重的疾病，最终可导致肠功能衰竭。按照病因分类可分为原发性CIPO 及继发性CIPO，相比于继发性CIPO，原发性CIPO 更为罕见。CIPO发病率较低，CIPO可能出现在任何年龄段，在美国，每年约有100名婴儿患有先天性CIPO。在日本进行的全国流行病学调查估计，儿童CIPO的患病率为百万分之3.7，所有年龄段患病率均为每百万人口8-10人 。由于CIPO的漏诊或者误诊率高，真正的患病率可能远高于现有数据。CIPO可原发性或继发于脑-肠轴以及全身性疾病的任何水平上，从症状发作到CIPO明确诊断平均延迟时间为8年。CIPO预后普遍较差，死亡率高。CIPO的诊断主要基于临床表现和腹部平片的特征。需要影像学（计算机断层扫描和肠磁共振），胃肠道传输试验，消化道测压，内镜，实验室检查，代谢筛查，神经系统评估，遗传学检查和组织病理学分析等。目前CIPO仍未得到充分诊断，且除了支持治疗，有效的治疗手段欠缺，治疗主要是为了维持足够的营养和电解质平衡并增强胃肠道运动功能，采取多学科、整合医学理念进行长期的治疗和管理。手术应该慎重，包括肠造口术[1]。本文结合国内外进展及本中心的相关经验，旨在简要概述CIPO的病理生理、诊断、传统及新的治疗理念进行系统阐述。

一、CIPO的分类和病理生理

CIPO可分为原发性和继发性。原发性CIPO指没有明确的病因，平滑肌细胞的破坏（肌病），Cajal的间质细胞的破坏（间质病变），固有的肠道神经和/或外在的自主神经（神经病变）可以单独或一起起作用（神经间质病或神经肌病），从而引起CIPO的严重运动障碍和相关症状。CIPO患者的胃肠道环形肌层中缺乏α肌动蛋白，随后研究发现，24％的CIPO患者α肌动蛋白缺乏，这被认为是肌病性CIPO的潜在生物标志物[7]。神经病变被认为是导致CIPO失调最常见的原因之一，多种疾病可能导致神经炎性病变（如自身免疫性疾病、副肿瘤综合征等），神经系统疾病和感染，这些因素导致广泛的淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润神经肌肉结合区域，破坏肠神经系统（ENS）内的信号传导[8]。神经变性可能是由内源性和/或外源性损伤引起的，部分由非炎性反应介导的ENS受损，其病因包括线粒体功能障碍[9]，自由基形成导致神经元丢失，放射线暴露和糖尿病等均可导致神经变性[8]。

继发性CIPO可能是由于全身病理生理改变而引起，在老年患者中更常见。CIPO的继发性原因包括内分泌失调如糖尿病，甲状腺功能低下或甲状旁腺功能低下，结缔组织病如Ehlers-Danlos综合征，系统性硬化症，副肿瘤综合征，自身免疫性疾病乳糜泻，药物性如阿片类药物，恰加斯氏病和肠道感染后并发症，导致胃肠道成纤维细胞增殖增加而平滑肌减少。轻链蛋白和β2-微球蛋白样淀粉样蛋白沿胃肠道固有肌的淀粉样变性斑块形成（主要在小肠内）导致CIPO的发生。淀粉样蛋白A蛋白沉积在胃肠道肠系膜神经丛内，导致神经元的破坏。遗传性骨骼肌疾病如强直性肌营养不良，杜兴氏肌营养不良症和眼睑咽肌营养不良，同时也导致了胃肠道的平滑肌萎缩。此外，继发性CIPO可能由中枢或肠神经系统ENS的内在病变引起，例如脑血管事件。还存在一些家族性CIPO，其可以是常染色体显性，常染色体隐性和伴X染色体等遗传性疾病。

二、临床表现

CIPO的临床表现因病因和受累的消化道区域不同，可有不同的病症和体征。因此，需要全面的病史和检查来评估CIPO中存在的复杂临床特征。从广义上讲，临床特征可分为直接，间接或并发症形式出现。

直接症状类似肠道梗阻，其中临床特征可能反映胃肠道受累的位置和程度。最常见的症状和体征是腹胀和腹胀相关的腹痛（在急性发作期间尤其严重）。上消化道受累可能引起反复的不全性梗阻表现，突发剧烈的疼痛，持续腹胀，恶心呕吐和营养不良；而消化道远端病变可能导致弥漫性腹痛，腹胀和便秘。食管受累通常与进行性全身性硬化症有关，可能引起胃食管反流，吞咽困难和/或食欲不振的症状。相对较轻的症状可不受重视，但病程进行性恶化，直至数年后才能明确诊断。间接症状（肠外表现）可能与CIPO共存。间接症状可以提供导致继发性CIPO的潜在系统性疾病的证据。例如膀胱功能障碍经常与肌病性CIPO并发，一些线粒体疾病的CIPO患者可能表现出神经系统异常，例如周围神经病变伴轻度至中度感觉减退，本体感受性共济失调，进行性眼外肌麻痹伴上睑下垂和听力减退等。因此在诊断过程中，除了重视胃肠道本身外，还需要关注肠道外的表现，对病因学的诊断更有帮助。

三、诊断

由于CIPO的起病隐匿和间歇性出现非特异性症状，临床医师对病情的认识不足以及诊断过程的含糊不清，因此经常本漏诊和误诊，在进行全面的临床评估之后，需要进一步的检查以诊断CIPO。目前，尚无特异性的指标可明确诊断CIPO。CIPO诊断的主要原则包括：（1）确认是否存在机械性梗阻；（2）确定继发性CIPO的原因；（3）确定疾病的特征和存在的并发症。需要采用包括放射学，内窥镜检查，实验室检查，胃肠道测压和组织学分析等方法。

1.放射学检查

放射学检查是CIPO的首选检查。平片X射线检查简便，成本低廉，并且可以良好显示气液平面的扩张肠管（站立位）。但腹部X射线不能明确地区分假性梗阻和机械性肠梗阻。因此，腹部CT影像可提供更多信息，以排除腔外，肠壁或腔内机械性梗阻性病变。尽管增强CT和胃肠造影等造影剂对比检查可能有助于识别造成阻塞的肠壁畸变，但造影剂的耐受性和聚集限制了它们在CIPO中的应用。本中心常规通过鼻肠管行消化道泛影葡胺造影检查，对全消化道动力、器质性病变具有较好的判断，同时其具有可吸收性，对于存在机械性梗阻风险的病人更为安全。目前电影MRI主要动态观察心室壁的运动功能，近年来，电影MRI逐渐应用到消化道运动功能的检查，可动态观察消化道的动力功能，这对胃肠动力检查带来新的方法。

2.内窥镜检查

胃镜和小肠镜检查在CIPO诊断中的主要作用是排除上消化道的机械性阻塞，也便于活检以排除乳糜泻，同时可建立营养通路（如放置鼻空肠管）和治疗性减压管（如小肠减压管）。结肠镜检查在CIPO诊断中的主要作用是排除结肠的占位和先天性疾病，同时可放置结肠减压管。同时内镜下全层活检获取的组织可用于疑似肠道神经肌肉疾病进行组织学分析，具有较大的帮助。

3.实验室检查

实验室检查可用于鉴定与可治疗的疾病（例如内分泌病）继发的有关CIPO。评估CIPO患者的实验室检查可能包括：血清葡萄糖（用于糖尿病）；抗转谷氨酰胺酶（用于乳糜泻）；抗核抗体（用于自身免疫性疾病）；甲状腺功能检查（用于甲状腺受累情况）；抗神经元核抗体ANNA-1或基于其分子靶标的抗Hu（用于副肿瘤综合征）；抗核抗体，抗双链DNA和SCL-70，肌酸磷酸激酶，醛缩酶（用于结缔组织和骨骼肌疾病）；血清乳酸，胸苷磷酸化酶活性，脱氧核糖核苷胸苷和脱氧尿苷（用于线粒体神经胃肠道脑病）。此外，应监测肠外营养支持患者的体液和电解质平衡以及必需元素的循环水平。

4.消化道测压

尽管小肠测压不能诊断CIPO，但确实有助于了解潜在的病理生理学改变，并区分CIPO与机械性梗阻。在测压的禁食期，内在神经病变的患者中，可以看到正常的或增加的振幅（爆发）和/或III期活动前期异常的不协调的持续收缩，相反，在肌病患者中观察到低振幅协调模式。高分辨率食管测压可用于诊断硬皮病相关的CIPO，高分辨率肛门直肠测压用于巨结肠的诊断。在儿科人群中，测压法有助于对预后和肠内喂养耐受性的评估。

5.组织学检查

肠道组织学分析可能为诊断CIPO提供重要的信息。通过腹腔镜活检或内镜的方法获取组织学标本，应遵循侵入性更小、安全性更高的原则。在怀疑有机械性梗阻情况下，可进行剖腹行全层活检[16]。在对一些疾病如慢性便秘、巨结肠、功能性食管疾病进行手术时，应关注CIPO。尤其怀疑存在全消化道动力障碍时，应进行全层的组织学分析。以本中心慢性便秘和巨结肠手术经验为例，3628例患者139例疑似结肠和小肠同时存在明显动力障碍，行金陵术（结肠次全切除、升结肠直肠侧侧吻合）后，常规行小肠保护性造口，以观察消化道动力情况，并对结肠和小肠进行全层组织学分析，其中18例为神经元性CIPO。

四、治疗

CIPO的有效治疗是一个挑战，建议行多学科和整合理念进行管理。当前，CIPO的主要治疗方向是5个方面：（1）患者教育，（2）避免不必要的手术，（3）合理的营养治疗，避免水电解质紊乱、营养不良和肝功能损害；（4）促进胃肠道协调性运动，（5）治疗症状和并发症，如疼痛和小肠细菌过渡繁殖（SIBO）。但总的来说，目前并无确切、有效的治疗方法。

1.营养治疗

CIPO患者常伴有营养不良，而营养不良和水电解质紊乱进一步损伤肠胃蠕动功能，最佳的营养状态则可以最大限度地提高肠道的残余功能。营养治疗包括口服营养，管饲喂养，肠外营养及家庭肠内外营养策略，应针对每个患者制定个体化的策略。经口饮食咨询应该是一线治疗，鼓励具有消化吸收功能的CIPO患者少量多次的进食，最大程度减少餐后胃肠负担，避免摄入高脂和高食物残渣的饮食，避免发酵的食物如含乳糖，果聚糖和果糖等，因这类食物会加重腹胀和肠腔扩张，并可能增加SIBO的发生。部分CIPO患者需要鼻胃/空肠喂养的方式来补充肠内营养。如需要长期(>3个月)的肠内营养喂养，考虑行内镜经皮胃/空肠造瘘术（PEG/J）。喂养管的放置在很大程度上取决于是否存在胃排空延迟，约35％的CIPO或严重的功能性胃肠道疾病伴有胃轻瘫。约有1/3的CIPO患者最终发展为肠功能衰竭（CIF），需要长期家庭肠外营养治疗（HPN），近十年CIPO患者HPN的生存率明显提高，有研究报道，HPN儿童患者5年生存率高达80%。HPN有导管感染、肝功能衰竭及其他代谢紊乱的风险，分析死亡病例中，有6%是HPN直接相关所致。

2.药物治疗

药物治疗的目的是增加胃肠动力，抑制细菌过度生长，控制肠道炎症和腹痛症状。但所有的药物均无确切的疗效，可通过实验性的给药，确定何种药物对个体有效。由于CIPO是一种运动功能障碍，因此建议使用促动力药物。甲氧氯普胺和多潘立酮是多巴胺D2受体拮抗剂，在上消化道具有促动作用并具有止吐特性，但这两种多巴胺拮抗剂均与心电图的QT间隔延长相关，如果长期使用，则需要进行监测。此外，与多潘立酮相比，甲氧氯普胺容易通过血脑屏障进而导致锥体束外副作用。  红霉素和阿奇霉素是一种大环内酯类抗生素，主要作用于胃肠道上部的胃动素受体，从而增加胃排空。奥曲肽是一种长效的生长抑素类似物，可在小肠中诱导III期的移行性复合运动(MMC)，并可抑制消化液的分泌，减轻胃肠负担，但其也导致胃窦蠕动抑制作用，因此可诱发或加重胃轻瘫症状，尤其是餐后，因此建议夜间使用奥曲肽。奥曲肽和红霉素之间存在交互作用，在一项奥曲肽联合红霉素的研究中发现，CIPO患者中有睡前皮下一次皮下注射奥曲肽50μg和每天口服3次红霉素200 mg的联合治疗后恶心和腹痛得到改善。抗胆碱酯酶抑制剂（AChEI），例如新斯的明和吡啶斯的明，可通过增加ENS中的胆碱能突触传递来促进运动，新斯的明是一种短效的AChEI，通常用于对CIPO患者其他保守治疗无效的患者。对高选择性5-HT4激动剂进行了研究，以避免其他5-羟色胺激动剂的心血管副作用。 普芦卡必利是一种能够增加全肠消化道运动功能的高度选择性5-羟色胺5-HT4激动剂，在一些研究中，均显示普芦卡必利可改善CIPO患者的胃肠功能[27]。

3.肠道微生态治疗

小肠细菌过度繁殖(SIBO）是CIPO常见的并发症，SIBO导致肠粘膜炎症，进一步损伤肠道动力。欧洲临床营养与代谢（ESPEN）指南建议成人CIPO使用周期性和循环性的抗生素策略预防频发SIBO患者。SIBO抗生素的使用也是根据经验性的使用，非可吸收性抗生素作为首选，如利福昔明、氨基糖苷类，以及一些广谱抗生素如阿莫西林/克拉维酸、甲硝唑、喹诺酮类、多西环素以及抗真菌化合物也被用于CIPO患者SIBO。但抗生素治疗是一把双刃剑，它可进一步导致肠道菌群失衡。本中心在国内外首次报道了9例CIPO患者经肠道微生态治疗后，胃肠道症状得到明显改善，肠内营养的耐受增加，肠梗阻的CT评分明显减小，更重要的是所有患者SIBO均消失。我们的肠道微生态治疗方案包括：肠内营养、益生菌、益生元和粪菌移植（FMT）。随着近年来肠道微生态紊乱与胃肠疾病的相关性研究不断进展，CIPO与肠道微生态紊乱的因果关系将可能作为CIPO的一个新的突破点，微生态治疗将可能为CIPO患者带来益处。

4.外科治疗

CIPO患者在其一生中可能会经历多次外科手术，但是这种疗法的治疗益处存在很大争议。外科手术可获取全层肠道组织用于组织学分析明确诊断，对于肠管高度扩张、肠缺血及穿孔患者，手术必须实施。对无明显并发症的患者，考虑到CIPO可能会逐渐累及到全消化道，手术只能起到临时性缓解症状的作用，对于长期并无明显的益处，并且可能由于外科手术的风险和营养不良的增加而引起病情恶化，任何手术方式均应谨慎选择，包括肠造口术。手术会增加形成肠粘连的风险，并进一步使CIPO的治疗复杂化。在一项研究中，手术并发症发生率为58.2％，其中17％的病例再次手术，在初次手术5年后，CIPO相关的再手术率为66％[29]。因此，在疑似或者确诊CIPO后，应避免不必要的手术。

内脏移植手术可能是该病的治愈性手术方法，但由于多种因素，目前多用于发生严重PN并发症（例如败血症复发，肝功能衰竭或静脉通路丧失）的患者。内脏移植包括单独的小肠移植，改良的多脏器移植（肠和胃无肝移植）和多脏器移植（肠、胃、肝和胰腺）。迄今为止，胃肠运动功能衰竭占儿童肠移植的18％，成人占11％，自2000年以来，报道肠移植的患者1年生存率为77％，5年为58％，10年为47％。

综上所述，CIPO是一种罕见但治疗极其困难的疾病，在诊疗过程中容易被漏诊和误诊。在胃肠动力功能障碍性疾病的诊疗过程中，需要加以鉴别，一旦确诊CIPO需要长期的管理和治疗，包括建立心理、营养、胃肠内外科、影像医师等的MDT团队，营养治疗贯穿整个治疗过程，个体化的胃肠动力药物治疗改善胃肠动力，外科治疗应严格把握适应症，避免不必要的手术治疗，随着肠道微生态在胃肠疾病发生和发展中的作用逐渐取得进展，CIPO患者的肠道微生态的研究及肠道微生态的干预可能是未来治疗的新突破。