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肿瘤的免疫治疗是一个划时代的治疗范式的革新,极大推动了肿瘤的治疗,延长患者的生存,给广大肿瘤患者带来了希望。免疫检查点抑制剂(ICIs)主要包括PD-1/PD-L1抗体和CTLA-4抗体。我国获批的 ICIs 类药物有 17 款,10 款 PD-1抗体,5 款 PD-L1抗体,1 款 CTLA-4抗体,1 款 PD-1/CTLA-4抗体(图1)。
然而,肿瘤的免疫治疗是一把双刃剑,在启动免疫杀伤肿瘤的同时,可能对其他器官造成免疫性损伤,即免疫相关不良事件(immune related adverse events,irAE),正所谓“杀敌一千,自损八百”。免疫检查点抑制剂的不良反应几乎可以累及全身各个器官系统。比较常见的是皮疹、关节痛、肝炎、结肠炎、肺炎、脑炎和心肌炎,严重程度因累及器官而不同(图2)。
ICIs相关肝损伤是一种特殊类型的药物性肝损伤,其发病机制、临床表现、治疗均不同于一般的药物性肝损伤。主要原因为ICIs脱靶效应引发的毒性反应,其机制尚未完全清楚。一般而言,单药治疗肝损伤发生率在5-10%;3级肝损伤(总胆红素在正常值3-10倍之间,转氨酶在正常值5~20倍之间)发生率约1~2.5%;4级肝损伤(总胆红素在正常值10倍以上,转氨酶在正常值20倍以上)发生率约0~0.5%。常发生在ICI用药后4-12周或第1-3剂后。有研究发现,在ICI开始使用数天内,以及在治疗结束≥1年后,都会发生免疫治疗相关肝损伤。通常表现为免疫介导性肝炎,其严重程度不一。可表现为无症状的肝功能异常,或严重的黄疸,全身皮肤黏膜黄染,个别患者以肝衰竭起病;可伴有发热,多见于CTLA-4抑制剂;CTLA-4抑制剂肝损伤通常较PD-L1和PD-1抑制剂严重;近半数患者可伴发其他器官的免疫损伤,包括肺炎、垂体炎、甲状腺炎、支气管炎、胰腺炎;
一旦发生免疫检查点抑制剂相关肝损伤,必须立即停药或者暂缓免疫治疗,由医生进行严重程度的评估。糖皮质激素是治疗除内分泌器官以外的irAE主要手段。1级irAE患者通常无需治疗,多数患者可在严密监测下继续使用ICI或暂停使用。出现2级不良反应的患者应停止ICI治疗,直至不良反应减轻;根据器官特异性损害严重程度或在停止ICI治疗后irAE仍持续存在的患者,可以考虑使用糖皮质激素;出现3级或4级irAE患者应接受糖皮质激素治疗;如果糖皮质激素治疗无效,必须立即启动二线治疗药物,包括吗替麦考酚酯、他克莫司、环孢素A、抗胸腺球蛋白ATG;托珠单抗已获推荐用于治疗部分糖皮质激素难治性irAE,也可考虑作为二线治疗。
尽管3级、4级严重不良反应的发生率较少,但是一旦发生,临床救治还是很大困难,个别患者甚至因治疗不及时而失去生命。因此,在接受免疫抑制剂治疗的肿瘤患者,一定要密切监控血常规、肝肾功能,尤其是刚开始启动免疫治疗的前3个月。早期发现、及时停药、早期治疗,可以有效减少免疫治疗带来的严重不良反应。
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