2017年1月，胃肠病学和肝病学领域的国际顶级学术期刊《Gastroenterology》以论著发表了笔者的一项临床研究结果。在题为“Cell Culture System for Analysis of Genetic Heterogeneity Within Hepatocellular Carcinomas and Response to Pharmacologic Agents”的论文中，我们通过肿瘤基因组分析和药物敏感性测试，深入探讨了肝癌患者肿瘤内部的不同空间位置病灶的基因组信息和克隆进化关系，系统地分析了肝癌患者的肿瘤内的时空异质性及其对药物敏感性的影响，这一结果为肝癌的临床诊治和预后判断提供了重要的指导。

     原发性肝癌是我国发病率第三位的恶性肿瘤，其总的五年生存率仅10%左右，是恶性肿瘤中预后最差之一。究其原因，除手术外，肝癌尚无有效治疗药物。肝癌的靶向药物索拉非尼等，其效果也不尽人意。目前认为，异质性是肿瘤尚不能被征服的最主要原因，而肝癌恰恰被认为是异质性最强的肿瘤之一。

     在这篇文章中，我们收集10例乙肝相关肝癌患者的55个不同空间位置的肿瘤病灶进行基因组分析和药敏测试（每个肿瘤4-9个位点）。借助外显子测序和拷贝数分析，我们分析了这些病灶的基因突变、HBV插入位点、拷贝数变化等各种基因组变异情况。在同一个患者的肝癌内部，不同空间位置上的肿瘤组织的基因突变差异的比例从12%到68%不等，反映出患者不同程度的肿瘤内部异质性。由此提示我们，在肝癌患者中，肿瘤单个位置的检测结果往往不能完全反映患者肿瘤的全部特性，这种异质性对肝癌的精准治疗带来很大的挑战。通过比较肝癌内部不同位置的基因组信息，我们构建了这些肿瘤的进化树，这些进化树的结构显示肝癌呈现明显的分支进化过程（图1）。我们发现，肝癌的“药物靶点”基因变异多发生在进化树的分支，这为肝癌的难治提供了有力的解释（杀灭肿瘤内部的一个分支，其他分支仍然存活），也提示了联合治疗在肝癌的必要性（多种药物同时杀灭多个分支），或许免疫治疗才是攻克肝癌异质性的终极武器。在后续的研究中，通过药物筛选，我们进一步证明了联合治疗在同时杀灭肿瘤内部各个分支的可行性和潜在临床应用价值。

     这项临床转化研究受到了国际学术界的高度评价，《Gastroenterology》杂志编辑部配发了《Cover the covering（封面介绍）》详细介绍了该项结果。国际著名的肿瘤学专家、哥本哈根大学的Andersen教授在同期配发的《Editorial（编者按）》中予以高度评价，指出本文为阐明肝癌异质性对药物敏感性的影响迈出了重要的一步，具有重要的临床指导意义。