开发治疗慢性乙型肝炎（CHB）药物必须解决涉及病毒持续存在的多种因素，并且可能需要将具有不同作用模式的药物进行联合用药。减少HBV蛋白，特别是HBsAg，可以消除病毒对免疫功能的抑制并促进宿主防御的重新激活。Arbutus 公司研究人员最近的报告显示无论HBeAg状态如何，ARB-1467治疗的慢乙肝患者的HBsAg降低达到2.7 log ，且安全性良好（AASLD 2017）。

在本届欧洲肝病学会年会（EASL2018）上，Arbutus 公司研究人员公布了一种使用新型共价结合N乙酰半乳糖胺（GalNAc）部分的靶向干细胞的下一代小干扰RNA（siRNA）治疗药物ARB-270729。ARB-270729是一种有前途的新药，具有潜在治愈慢乙肝可能，并作用于多种乙型肝炎病毒转录物，从而抑制HBV复制和抑制所有病毒抗原。

在原代和永生化肝细胞培养系统中研究了体外抗HBV活性，并且在慢乙肝耐受小鼠模型中研究了体内抗HBV活性，C57BL / 6小鼠感染腺病毒相关病毒（AAV）携带1.2-基因型D的超长基因组。

与脂质纳米颗粒（LNP）介导的静脉内递送相比，相同参考siRNA的GalNAc偶联皮下递送需要10倍大剂量才能实现AAV-HBV小鼠中血清表面抗原（HBsAg）相似的平均最大抑制。然而，LNP治疗组的HBsAg抑制在第4周已完全解决，而GalNAc治疗组最低点从第2周持续到第6周。在基线血清 HBsAg 为 3.6 log10IU / ml的AAV-HBV小鼠中，以 1 , 3 和 9 mg / kg 给药一剂 ARB-270729 足以使HBsAg平均最大减少达到 1.1 , 2.4 和 3.5 log10 。

ARB-270729 的体内抑制 HBsAg也非常持久，分别在单次给药后第10周保留的平均最大效应分别为83％，89％和99％。GalNAc部分是ARB-270729活性所必需的; HBV RNA和HBsAg的减少完全被体外无唾液酸胎球蛋白竞争性抑制所阻断。

上述表明，ARB-270729作为下一代siRNA药物，拥有明确的作用机制，具有不同的给药途径，并且比先前用于治疗慢性乙型肝炎病毒感染的siRNA药物具有更持久的体内临床前活性