原创 如何治疗复发性外阴阴道假丝酵母菌病?
2021年01月20日 【健康号】 王姝

复发性外阴阴道假丝酵母菌病

外阴阴道假丝酵母菌病是继细菌性阴道病之后的第二大常见阴道炎症状原因,占阴道炎病例的约1/3。假丝酵母菌是阴道正常菌群,但其过度生长可导致外阴阴道炎。白色假丝酵母菌占外阴阴道假丝酵母菌病发作的80%-92%,次之是光滑假丝酵母菌。假丝酵母菌性外阴阴道炎的危险因素包括糖尿病、使用抗生素、雌激素水平升高和免疫功能受损。外阴瘙痒是外阴阴道假丝酵母菌病最主要的特点。外阴烧灼感、疼痛及刺激感也很常见,可伴有排尿困难或性交痛。


复发性外阴阴道假丝酵母菌病(recurrent vulvovaginal candidiasis, RVVC)的定义是一年内发生4次或以上有症状的感染。很难估计RVVC的发病率和患病率,因为其症状并不一定由假丝酵母菌感染引发、很多女性会自己治疗以及治疗常为经验性。一项网络调查研究纳入了7个国家中的7000多例女性,其估计50岁前发生RVVC的概率为14%-28%,平均为23%。


DNA分型纵向研究表明,大多数女性出现复发性疾病的原因是持续存在的阴道储存微生物复发,或敏感白假丝酵母菌相同菌株的内源性再感染。极少见的情况下,感染由新的假丝酵母菌菌株引发。仅少数出现复发性疾病的女性有明确危险因素。


大多数RVVC女性在其他方面并无异常,且RVVC常为特发性。越来越多的证据表明,症状性感染反复发作与真菌所致阴道黏膜免疫高反应性相关。这表明RVVC的发病机制包括免疫反应性失调。阴道高反应涉及分泌IL-22、IL-10和IL-17的调节性T细胞。研究已明确IL-17可防止发生黏膜假丝酵母菌感染。IL-17可诱导阴道上皮细胞分泌抗菌肽,从而可控制白假丝酵母菌感染。一些研究纳入了有皮肤黏膜假丝酵母菌病和RVVC的女性,证实了这些感染存在遗传因素。固有免疫基因的不同突变和多态性可改变阴道黏膜对假丝酵母菌的免疫反应。 


RVVC还与体内的甘露糖结合凝集素(mannose binding lectin, MBL)浓度下降及IL-4浓度升高相关。一些女性中,这些表现由两种特定的基因多态性引起,即MBL和IL-4等位基因突变。RVVC患者中MBL基因变异率高于没有假丝酵母菌病的对照者。MBL与白假丝酵母菌的直接相互作用是宿主抵抗假丝酵母菌病的重要因素,因此对于MBL缺陷个体(如,存在某些MBL多态性的患者),这种相互作用受损似乎会使这些女性易患复发外阴阴道假丝酵母菌感染。一般而言,RVVC女性暴露于少量假丝酵母菌就会出现强烈的免疫反应,而正常女性可能不会发生任何炎症反应且没有症状。IL-4可阻断巨噬细胞介导的抗假丝酵母菌反应,因此IL-4水平升高会抑制局部防御机制。


复发性外阴阴道假丝酵母菌病的治疗


01唑类


①药物治疗方案


目前尚未进行随机试验比较不同的治疗方案,建议对非妊娠女性RVVC的治疗为:初始诱导治疗,氟康唑150mg,每72小时1次,持续3次,随后给予氟康唑维持治疗,一周1次,持续6个月。随后停止治疗,此时一些患者可获得长期缓解,而多达55%的患者会复发。如果出现短期复发,培养确诊后可使用3剂氟康唑进行再诱导治疗,然后重复氟康唑维持治疗,一周1次、持续1年。少数女性会在停止氟康唑维持治疗后继续复发(氟康唑依赖性RVVC)。数月或数年的氟康唑维持治疗(一周1次)可控制这些患者的症状。


鉴于低剂量氟康唑的安全性较好,大多数专家都不建议进行任何实验室监测;然而,如果使用其他口服咪唑类药物(酮康唑伊曲康唑),尤其是每日使用,则推荐监测肝功能。应注意酮康唑的特异质肝毒性,但这种情况下极少发生。虽然报告显示氟康唑会与几种口服药物(如,华法林、利福平)发生相互作用,但氟康唑维持治疗期间发生这种相互作用的可能性非常低,因为其维持剂量方案(一周1次、一次150mg)的血浆浓度非常低。因此,不需要进行其他检测。


建议的其他方法包括:

● 将每次复发作为单纯性感染进行治疗。

● 延长每次复发的治疗持续时间(如,局部用唑类药物,持续7-14日;或氟康唑150mg,在第1、4和7日口服)。

● 美国感染病学会推荐使用局部用或口服唑类药物进行10-14日的诱导治疗,之后给予150mg氟康唑,一周1次,持续6个月(非口服替代方案为克霉唑阴道乳膏,一次200mg,一周2次)。


有一点值得注意,通过口服制霉菌素降低胃肠道的假丝酵母菌定植并不能预防症状性阴道感染复发。


②抑制性治疗的证据


针对RVVC非妊娠女性的多项观察性研究显示,在初始诱导方案后接受6个月的抗真菌维持性抑制治疗可使真菌培养结果为阴性。对于非妊娠女性,目前的最佳选择为口服氟康唑,一次150mg,一周1次,持续6个月。然而,只有患者持续用药,维持治疗才可有效预防复发感染。一项试验阐明了这点,该试验纳入了387例RVVC女性,采用非盲法对其进行了氟康唑治疗(一次150mg,每72小时1次,口服,共3次),随后将其随机分配至每周一次的氟康唑(150mg)或安慰剂治疗,持续6个月。临床治愈的患者在开始治疗2周后开始接受维持治疗。随访期间诊断为假丝酵母菌感染复发的患者停用研究药物。


结果显示,氟康唑组中无症状女性的比例显著更高(6个月时为91% vs 36%,9个月时为73% vs 28%,12个月时为43% vs 22%)。氟康唑组和安慰剂组的平均复发时间分别为10.2个月和4.0个月。没有观察到白假丝酵母菌的耐药分离株或光滑假丝酵母菌二重感染。


虽然这种氟康唑维持治疗方案方便、安全且与其他疗法同样有效,但半数女性并未获得RVVC长期治愈。停止维持治疗后假丝酵母菌病会复发。


③氟康唑的耐药性


对于RVVC女性,有证据表明频繁长期使用氟康唑有时可使之前对氟康唑敏感的白假丝酵母菌菌株出现耐药,从而限制了这些女性的治疗选择。一项研究纳入25例白色假丝酵母菌分离株的氟康唑最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)≥2μg/mL的难治性假丝酵母菌阴道炎患者,发现将氟康唑的剂量增加至一次200mg、一周2次可成功治疗氟康唑MIC为2或4μg/mL的患者。根据经验,较高剂量氟康唑对MIC≥4μg/mL的患者无效。应评估这些患者对伊曲康唑和酮康唑的交叉耐药性,因为每日使用咪唑类进行长期维持治疗对部分患者有效。然而,使用伊曲康唑或酮康唑时需要间歇进行肝功能检测。应注意酮康唑的特异质肝毒性,不过这种情况下极少发生。对于唑类泛耐药性较高的重度RVVC感染女性,只有采用局部用硼酸或制霉菌素栓剂。


硼酸硼酸对治疗白假丝酵母菌所致复发性外阴阴道炎没有作用,除非体外试验证实存在唑类耐药性。目前尚无长期使用硼酸的安全性数据,硼酸会引起严重局部刺激,且意外吞服后可能具有毒性(包括死亡)。只有证实存在唑类耐药性感染时(这些病例很少见),才应给予一个疗程的硼酸(阴道内硼酸栓剂,一次600mg、一日1次,持续2周)。


03免疫治疗有人提出,白假丝酵母菌引起的阴道局部超敏反应是部分女性出现复发感染的原因。目前正在研究将假丝酵母菌阴道炎免疫疗法用于预防和治疗。预防性疫苗应该能够诱导针对真菌毒力特征的宿主免疫应答,而不改变阴道的耐受性/炎症平衡,而针对RVVC女性的治疗性疫苗应当能增强或纠正阴道的耐受性/炎症失衡。目前正在开发2种疫苗。


04行为改变治疗改变一个或多个行为因素(如,避免使用卫生护垫、连裤袜、蔓越莓汁和局部润滑剂)看症状是否改善,这种方法可能对少数女性有益,但尚无随机试验数据支持。如果存在感染危险因素,应尝试消除或减少这些因素(如,改善血糖控制,换为雌激素剂量较低的口服避孕药)。还应治疗性功能障碍,以及解决慢性阴道炎经常引起的婚姻不和谐。


05益生菌和膳食改变没有证据表明RVVC女性的阴道菌群缺乏乳杆菌,因此不推荐使用乳杆菌益生菌疗法。虽然人们普遍认为摄入或阴道应用酸奶或其他含有活乳杆菌的制剂可降低假丝酵母菌定植率和症状性复发率,但针对该问题的少数研究存在很多方法学缺陷(如,无对照组、随访期较短)且受试者较少。其他研究发现对复发性感染女性应用活乳杆菌没有价值,目前应认为这种方法尚未得到证实。世界各地的益生菌制剂质量各不相同;在美国,这些产品尚未标准化且质量通常较差。美国FDA警告不要对免疫功能受损患者使用含细菌或酵母菌的益生菌。


目前尚无对照研究评估了膳食对预防和控制假丝酵母菌性阴道炎的作用,因此没有可推荐的特定膳食。偶有患者报告在摄入啤酒或精制糖制品后出现阴道炎症状,尤其是过量食用后。这种情况下,明智的做法是避免摄入可诱发症状的食物或酒精,但通常不足以缓解症状。


06检测HIV感染

在CD4计数很低且病毒载量很高的HIV感染女性中,外阴阴道假丝酵母菌病的发生率更高且持续时间更长,但严重程度并未增加;不过该人群可能出现其他AIDS相关的前哨疾病。鉴于没有感染HIV的女性中常见复发性假丝酵母菌性阴道炎,且大多数病例都为未感染女性,所以仅将RVVC作为检测HIV的指征并不合理。HIV感染女性中外阴阴道假丝酵母菌病的微生物学与未感染HIV的女性相似。应对有感染HIV危险因素的女性提供咨询和筛查。

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