原创 综述:乳腺癌新辅助治疗的现状和未来
2019年07月16日 【健康号】 魏洪亮     阅读 8814

近年来,新辅助治疗在肿瘤治疗模式中愈加受到重视。由于具有降低肿瘤分期、杀灭微小病灶和预测药物敏感性等特点,新辅助治疗在乳腺癌治疗中的地位也有所上升。近期发表在《Breast》上的一篇综述回顾性总结了乳腺癌新辅助治疗的现状,并对新辅助治疗的应用前景做了展望。文献阅读:Breast 2014 Jul 14.空军军医大学西京医院甲乳血管外科魏洪亮

新辅助内分泌治疗

对雌激素受体(ER)阳性的绝经后女性患者而言,新辅助内分泌治疗是一种可能的治疗方法,因为其作为辅助用药已显疗效。一直以来,新辅助内分泌疗法用于老年患者和体弱的ER+乳腺癌患者。然而,最近的研究将这种疗法用于较年轻的绝经后女性,结果显示,手术预后改善与年龄较大之间没有相互作用,这证明年轻的、身体状态较佳的绝经后女性对新辅助内分泌疗法的(治疗)接受度增加。然而,对于绝经前女性,新辅助内分泌治疗仍在研究中。

芳香酶抑制剂是新辅助内分泌治疗的药物选择,与他莫昔芬相比,此类药物的客观有效率及保乳手术转换率明显较高。内分泌辅助治疗应至少进行4-8个月。新辅助疗法中研究新辅助内分泌剂和信号转导抑制剂的联用有着强大的理论基础。有建议称,ER和生长因子受体信号转导通路之间的相互作用是一种内分泌耐药机制。因此,一种恢复乳腺肿瘤的内分泌应答的新方法,可能是芳香酶抑制剂与信号转导抑制剂(作为一种PI3K/mTOR拮抗剂)联用。Baselga等人进行了一项新辅助化疗研究,研究对象是绝经后雌激素受体阳性乳腺癌患者,患者接受来曲唑联合依维莫司或来曲唑单独治疗。与来曲唑单独使用相比,依维莫司/来曲唑联用表现出优异的抗增殖作用,且可改善临床有效率(59.1%:68.1%)。

新辅助化疗的临床研究

新辅助化疗提供了一种研究全身治疗对乳腺癌生物学的作用,并确定临床上有用的预后和预测生物标志物的独特机会。

新一代新辅助化疗临床试验旨在探索其他的新型生物制剂和替代治疗方案。到目前为止,最新辅助化疗临床试验已完成了未经选择患者的招募。然而,现在乳腺癌基因组的复杂性已经被考虑到并将其纳入新的试验设计。乳腺癌的分子学分析已确定了主要分子亚型特征性的基因表达类型(A和B,HER2阳性,基底细胞样)。优先对新辅助化疗产生应答的患者亚型的确定有助于改善治疗预后。在过去,辅助临床试验已经形成了我们对迄今为止的早期乳腺癌治疗的认识。然而,这些试验均为资源密集型试验,还需招募大量的患者及广泛的资金支持。使用新辅助治疗的临床试验可在使用PCR技术作为疗效的替代标记物以降低成本的情况下,使我们能够以较少的患者样本解决这些重要的问题。

最近,美国食品和药物管理局(FDA)发布了一项指南,旨在帮助临床医生设计试验,以支持药物尽早获批用于乳腺癌的新辅助治疗。该指南描述了乳腺癌早期进展阶段的一种有前景的药物加速审批途径。在充分和良好对照的,已确定研究药物对替代终点如pCR率(合理且有可能预测临床受益)有效的临床试验的基础上,FDA现在就可以批准一种新型药物或生物制剂。尽管在过去的几十年里,乳腺癌辅助全身治疗已取得了进展,但仍明显未满足某些高危或预后不良的早期乳腺癌患者人群的需求。为这些人群研发高效新型药物成为了FDA优先考虑的情况。考虑使用PCR作为终点指标,可支持新辅助治疗(药物)的加速批准,从而加快治疗高危早期乳腺癌突破疗法的研发。文中列出一些最近完成的和正在进行的研究,这些研究均使用了替代标记物pPCR对疗效进行评估,有助于以及可能有助于加快早期乳腺癌治疗新策略的发展。

未来展望

没有达到pCR的患者可作为术后研究新型全身治疗临床试验的候选者。以下新型化合物正在新辅助治疗后试验中进行评估:

  III期EMILIA研究表明,TDM-1可明显提高HER2阳性转移性乳腺癌女性患者的生存率,目前正在进行新辅助治疗后TDM-1治疗与继续曲妥珠单抗治疗HER2阳性患者比较(Katherine研究)。

  一项随机II期研究对激素受体阳性的转移性乳腺癌患者进行了研究,结果显示无进展生存期延长,风险比0.37 ,palbociclib(PD-0332991),一种新型细胞周期蛋白D激酶4 / 6抑制剂,正在研究用于临床病理分期(CPS)评分较高, E(雌激素受体状态),G(级)分期系统(CPS-EG)和无pCR患者的内分泌治疗(PENELOPE研究)。

  Hoosier肿瘤组进行一项随机II期研究,研究对象为紫杉烷和蒽环类为基础的新辅助治疗后未实现pCR的三阴乳腺癌患者,患者随机进行3周-4周的顺铂单独治疗或与PARP抑制rucaparib联合治疗(ClinicalTrials.gov标识符:NCT01074970)。

  国际III期随机研究gbg-82 Olympia 正在评估PARP抑制剂olaparib与安慰剂作为新辅助治疗用于BRCA1 / 2突变患者与已完成手术、新辅助治疗或辅助化疗的高风险HER2阴性乳腺癌患者的疗效和安全性(AZD-2281),并进行比较。研究的新辅助治疗组也招募经至少六个周期的含有蒽环类或紫杉类或二者联用的新辅助化疗后为实现pCR的TNBC患者,开始进行I/ 2014(BIG 6-13,NSABP b-55)研究。

  另一项研究性PARP抑制剂是veliparib(ABT-888),目前正在检测除了标准新辅助化疗外,与卡铂联用治疗早期TNBC(M14-011,EudraCT 2013-002377-21)。

对于没有实现pCR的患者而言,特别是新辅助治疗后残余肿瘤中出现高增殖的患者而言,预后仍不容乐观,正在研究治疗这种新辅助治疗后指征的新型靶向药物的临床试验可能有助于提高治疗预后。随着如何最好的对各种亚型进行新辅助治疗以及如何利用个体患者信息方面的认识的不断发展,新辅助治疗越来越多的用于可手术的原发性乳腺癌患者。FDA最近认识到了新辅助治疗对乳腺癌临床研究的重要性,使用乳腺癌患者的pCR率作为加速审批规定一个潜在终点指标。


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魏洪亮
主治医师/讲师
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