杜氏进行性肌营养不良(DMD)的运动功能评估方法与临床应用研究进展
2018年11月21日 【健康号】 刘建军     阅读 6640

杜氏肌营养不良(Duchenne Muscular Dystrophy,DMD)是世界上最常见的儿童遗传肌肉疾病,系X染色体连锁隐性遗传病

杜氏肌营养不良(Duchenne Muscular Dystrophy,DMD)是世界上最常见的儿童遗传肌肉疾病,系X染色体连锁隐性遗传病,在新生男婴中的发病率约1/3000,DMD患者无法合成正常的抗肌萎缩蛋白(Dystrophin蛋白),肌肉细胞进行性破坏,临床表现主要为骨骼肌进行性萎缩,肌力逐渐减退,丧失活动能力,通常在10-15岁间失去行走能力[1],最终因心肺功能衰竭在20~30岁死亡。


尽管DMD目前无法根治,但可以通过多学科合作,采用药物控制、康复干预,心肺功能管理等手段有效地延长患者生存期[2],提高生活质量。国内学者在DMD的发病机理、基因检测等开展了大量的工作[3~5],但是由于缺乏系统、合理的临床疗效评价工具,国内针对DMD的各项临床治疗和康复干预的研究工作还相对薄弱,作为DMD核心评价指标的运动功能评价及临床应用的研究也处于起步阶段[6]。


DMD患者临床主要表现为运动功能发育迟缓,继而逐步呈现肌力减退,步行困难,关节挛缩,活动受限,随着病情的进展心肺功能也会受到明显的损害。运动功能障碍是DMD患者贯穿始终的核心表现,运动功能评价指标目前国际上主要聚焦于肌力、步行能力、关节活动度和活动能力,但是尚未形成统一的标准[7]。


一、肌力评价

目前国际上普遍采用国际医学研究委员会制定的徒手肌力测定法(Medical Research Council manual muscle test, MRC)评价DMD患者的肌力[8],MRC采用0~5级分的评分方法徒手测定患者各肌群的肌力,0级=无任何肌肉收缩;1级=可扪及肌肉收缩,但不能引起任何关节活动;2级=非抗重力可完成关节全范围内活动;3级=能抗重力完成关节全范围内活动;4级=能抗重力及中等阻力完成关节全范围内活动;5级=能抗重力及最大阻力完成关节全范围内活动。%MRC能够把躯体不同部位肌群的肌力整合为单一的分值,便于临床分析患者的整体肌力下降状况,计算公式为:%MRC=各个被测肌群的总级数*100/被测肌群数*5,通常纳入的被测肌群包括:双侧肩、肘、腕、髋、膝、踝的伸肌和屈肌肌群。Steffensen等[9]采用%MRC等指标随访观察了18名不能行走的DMD患者五年间的肌力变化,发现%MRC平均每年下降2%,下降的速率明显快于脊肌萎缩症患者的0.6%。

徒手肌力测定对于远端肌群(尤其是腕、踝伸屈肌群)信度较低,同时在测定4级和3级肌力时信度下降[10],难以识别DMD患者早期肌力下降现象,Escolar等[11]证实了定量肌力测定可以有效地提高DMD患者肌力的测定信度。手持式肌力测定仪(handheld dynamometry,HHD)可以更为精确地定量评价肌力状况[12],HHD是判断被测肌肉在特定肌肉长度时产生力量的能力,具体方法是把HHD放置于特定的测试点,令被测者对抗检测人员,注意保持受检关节稳定,HHD会显示出相应的力量参数,即为绝对肌力。Merlini等[13]对4名接受激素治疗的DMD患者追踪了14年,采用HHD肌力测定发现4名对象膝关节伸展力量在5~9岁间逐步增加,随后出现缓慢的下降的趋势,8岁时平均122牛顿,12岁时80牛顿,18岁时44牛顿。Bartels等[14]分析了70例20~43岁的成人DMD患者下肢功能状况,采用HHD测定下肢的肌力,发现下肢肌力和关节活动度是影响运动功能的主要因素。DMD患者手部力量测定通常采用电子握力器和捏力器,已被证实具有很高的信度[15]。将徒手测定法和电子定量测定法进行有机的整合可以提高DMD患者肌力评估的可靠性和有效性。


二、步行能力测定

步行能力测定是评价可步行阶段DMD患儿的重要指标,6分钟步行距离测试(6-minute walk test,6MWT)是目前国际公认的测定步行耐力的方法。 6MWT令受试者以尽可能快的步速在往返50米的步道上连续步行6分钟,测定步行距离。为了提高测量的精确度,可以把步道改为圆形、椭圆形或8字形等,测量场地可以室内或室外[16],6MWT可以反映DMD患者的步行耐力,在DMD临床评估中被广泛使用[17],Kempen等[18]报道了6MWT在19名DMD患儿中的信度(ICC=0.92)以及最小可测改变(minimal detectable change, MDC%=12.2%)。由于生长发育所致步幅增加,7岁以前DMD患儿的6MWT呈现上升的趋势,之后则逐年下降[19],Mcdonald等[20]发现DMD患儿的步行能力结合年龄和功能计时测试是预测将来1年内患儿步行能力是否下降的重要因素,7岁时6MWT小于350米提示之后将会发生明显的步行能力下降趋势,30米以上的6MWT改变被认为具有临床意义。6MWT通常也是临床重要的疗效评价指标,Mendell等[21]采用6MWT评价了51外显子跳跃治疗对DMD患儿的初步疗效,发现经过62周治疗6MWT有显著上升(上升62米),具有明显的临床意义。

DMD患者随着肌力的逐步下降,运动的灵活性和敏捷性也会随之降低,姿势转换消耗的时间会增加,步行速度降低,运动性能计时测定(Time motor performance evaluations)常用来评价DMD患者的运动灵活度,包括从卧位起立、登上四级台阶以及10米走跑的消耗时间测定,目前通常使用10米(或30英尺)走跑时间测定DMD患者的步行速度,Mayhew等的[22]研究显示10米走跑时间测定在DMD患者计时测定中具有最高的信度(ICC=0.99)。Mazzone等[23]发现10米走跑时间在患儿5.5岁左右呈现下降拐点。

步行能力评价除了步行距离和速度以外,步行能量消耗也是重要的指标,两个在单位时间内步行相同距离的DMD患者可能承受的身体负担是不同的,步行能量消耗测定可以间接评价步行时的心肺功能状态[24],步行能量消耗可以使用轻便的气体分析系统结合步行距离和心率改变值得出总能量消耗指数(Gross energy cost)[18]。


三、关节活动评价

DMD患者随着肌力的逐步下降,关节活动度也随之下降,关节挛缩、骨骼畸形将严重影响患者的生活质量,维持关节DMD患者的关节活动度是康复干预的主要目标。目前国际上多采用被动关节活动度评价DMD患者的关节功能状况[14],但缺乏相应的标准化测试方法和信度研究。Iwata等[25]报道了使用踝膝足矫形器维持DMD患者的站立能力,发现使用矫形器的患儿疼痛程度与关节活动度之间存在着习惯性,建议在实施该项干预时应该引入疼痛评价。 由于DMD患者的关节挛缩是在多关节发生的,被动关节活动度测定通常采用量角器进行逐个单关节测量,不同关节的生理关节活动度各不相同,现有方法较难反映DMD患者全身关节活动状况,可以采用类似%MRC的方法综合各关节的活动度状况进行整体评价。


四、活动能力评估

活动能力主要反映患者在日常生活中完成任务的能力,近年来针对活动能力的评价已成为DMD功能中的最为主要的指标。比较常用的有神经肌肉疾病运动功能评估量表(Motor Function Measure, MFM)[26]和北极星移动评价量表(North Star Ambulatory Assessment、NSAA)[27]。

发表于2006年[28]的MFM量表主要用于测试神经肌肉疾病患者的运动能力,建立量表的样本包括303名6-62岁的各类神经肌肉疾病患者,其中有72名DMD患者。MFM量表共有32个项目,包括三个分区:D1区站立和转移;D2区轴向及近端运动功能;D3区远端运动功能,每项包括0、1、2、3四级评分,0:不能完成任务或不能保持起始位置;1:能完成部分任务;2:接近完成任务但不完全,或完成了任务但质量不很好(有代偿动作、维持动作的时长不充分、动作缓慢、出现动作);3:充分完成任务,并且符合“标准”姿势,完成任务的速度较稳定。评估结果包括三个分区分值和总分,以百分比的形式分别表达相应分区和整体运动能力。MFM量表的原著者提供了完整且令人满意的各项心理测量学指标[29],包括:信度、效度、反应度等,在随后的研究中[30]他们删除了12项相对难度较高的测试项目,形成包含20个项目的MFM-20版本,以期更为适应年龄较小的DMD患儿(2~7岁),并经过临床检验具有良好的信度和效度。2014年[31]又发表了通过项目反应理论的Rasch分析形成的Rs-MFM25CDM版本,在原来MFM-32版本基础上删除了7个项目,形成的新版本具有更为良好的单维性和等距特性,目前MFM-20和Rs-MFM25CDM在临床还没有被广泛应用。

Vuillerto等[32]采用MFM-32监测了DMD患者的运动功能改变状况,发现没有接受激素治疗的13名平均11岁7个月的DMD患儿3个月后MFM-32总分下降了3.5%,D1区下降最为显著(下降4.7%),同样没有接受激素治疗的41名平均年龄14岁1个月的患儿12个月后MFM-32总分下降5.8%,D2区下降最为明显(下降7.7%)[29],同时发现总分小于70%和D1区小于40%具有预测患儿1年后丧失步行能力的价值,在比较了各12例年龄和运动能力相当的DMD患儿,结果显示接受激素治疗组患儿的MFM分值下降幅度明显小于没有接受激素治疗组,D2区分值改变差异尤为明显。Jansen等[33]采用MFM-32分析了踏车训练对DMD患儿运动功能的影响,结果6个月的训练干预组MFM总分上升了3.1%,而对照组下降了6.4%,提示低强度体能训练可能可以延缓DMD患儿的功能衰退。Diniz等[34]的研究显示%MRC与MFM-32分值呈现中等程度相关性,提示DMD患儿的肌肉力量与运动功能具有相关性。Vuillerot等[35]的最新研究结果显示DMD患儿的身体脂肪百分比(percentage of body fat mass,%BFMDXA)与MFM-32分值呈负相关(R=-0.79),相信随着MFM量表在DMD患者中的应用中的逐步推广,会呈现更多的临床使用价值。

与MFM量表相比,发表于2006年的NASS量表[36、37]只能用于能步行阶段DMD患者,包括17项测试项目,大多来源于Hammersmith motor ability scale(HMAS)量表,每项包括2、1、0三项评分,2:正常,没有明显活动的改变;1:改变活动完成的方式,然而并未借助其他帮助独自完成目标;0:不能独自完成目标,满分共计34分,包括抬头、从地面坐起和站起、从椅子站起、保持站立、左右脚跨越、单腿站、足跟站、步行和跑跳等项目,另外还包括两项不纳入计分的计时测试(从地面上站起和10米跑)。Mazzone[27]和Scott等[38]的研究显示NASS具有很高的信度。2011年Mayhew等[39]采集了191名平均年龄7岁8个月的能步行的DMD患儿的评估数据,通过Rasch分析进一步明确了NASS量表的各项心理测量学指标,同时为了更好地符合量表的单维性,删除了第12项仰卧位抬头。

Mazzone等[23]研究发现106名能步行的DMD患儿1年间的NASS分值平均下降2.2分,大约在7岁左右NASS分值和6MWT呈现拐点,NASS与6MWT具有中等程度的相关性(r=0.52)。2014年他们又报道了[40]其中96名DMD患儿3年间的NASS分值和6MWT的改变状况,NASS分值的下降幅度分别为12个月2.3分,24个月5.5分,36个月8.2分,6MWT的下降幅度分别为12个月15.8米,24个月58.9米,36个月104.2米,NASS和6MWT的下降度与基线年龄和6MWT的基线距离相关,此外激素干预与否以及是否持续服用激素也会影响NASS和6MWT的下降幅度,其中持续服用激素者下降的幅度最小。Ergul等[41]分析了50名6-12岁能步行DMD患儿的运动功能与心脏功能之间的关系,提示当NASS评分小于16分时,射血分数明显下降,尤其需要重视心功能的监测。Mayhew等[42]对198名平均年龄8岁6个月的DMD患儿的805次NASS评估数据进行分析,采用Rasch分值进行分值转换(转换为0-100分制),比较每天服用激素与间歇服用激素两种干预方法的NASS分值的最小重要差值(Minimal important difference,MID),每天服用激素组为MID为8.8分,间歇服用激素组的MID为6.9分。Connolly等[43]报道了18名平均2.2岁DMD患儿的NASS分值(12±5分)。

与脑瘫、脑卒中等常见康复疾病相比,DMD的活动能力评价及临床应用在国际上还处于起步阶段,评价工具的差异导致不同研究间的可比性较低,整体研究质量还有待提高。


五、研究展望

准确的诊断是研究DMD患者运动发育规律的前提条件,明确诊断可以及时建立最佳的治疗和康复方案,提供遗传咨询,开展临床功能评估。DMD患者需要通过基因检测才能明确诊断和基因突变特点,通过基因检测结果与临床表现之间的关联分析可以进一步推动基础研究与临床医学之间的转换,国内学者[44、5]对中国DMD者进行了基因型和表型关系的研究,但是基因型与临床运动功能发育进程之间的关系还有待于进一步证实。

DMD属于发育性疾患,由于病程跨越时间很长,长期发育随访对临床疗效判别以及干预研究是必不可少的,但是因为发病率较低,样本量不足、容易失访、伦理学问题等诸多因素对临床研究带来很大的困难,科学地建立DMD患者的运动功能发育曲线尤其是运动发育曲线可以有助于临床更好地理解DMD患者运动发育进程,为临床治疗方法和时机的选择、判断新近治疗干预方法的效果、制定康复计划、辅助具配置、环境改造及政府制定相关福祉政策提供依据。


致谢:上海市慈善基金会DMD关爱专项基金


本文转载自:儿童康复评估学组

——The End——



提示x

您已经顶过了!

确认
2
|
请选择举报原因
垃圾广告信息
色情低俗内容
违规有害信息
侵犯隐私、虚假谣传