原创 《自然·心血管研究》:研究人员在动脉粥样硬化的发展中发现了新的信号通路
2024年01月25日 【健康号】 吕平     阅读 128

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研究人员在动脉粥样硬化的发展中发现了新的信号通路

动脉粥样硬化是血管内壁的慢性炎症性疾病,是许多心血管疾病的病因。

树突状细胞是一种识别体内外来物质并产生免疫反应的细胞,在疾病中发挥着重要作用。它们产生信号蛋白CCL17,这是一种趋化因子,影响T细胞的活性和流动性,从而追踪体内受感染的细胞并攻击病原体。然而,CCL17也可促进心血管疾病的发生。

患有心血管疾病的人,或对这些疾病特别敏感的人,其信号蛋白水平升高。在人类和小鼠中,升高的CCL17血清水平与动脉粥样硬化以及心血管和消化系统炎症性疾病的风险增加相关。

然而,科学家们还没有设法确定树突状细胞产生的CCL17究竟是如何调节T细胞的。

由路德维希-马克西米利安-慕尼黑大学(Ludwig Maximilian University of Munich, LMU)研究人员Christian Weber和Yvonne Döring领导的团队已经证明了参与炎症性心血管疾病发展的新机制。他们的研究1月22日发表在《自然·心血管研究》(Nature Cardiovascular Research)杂志上。

路德维希-马克西米利安-慕尼黑大学


慕尼黑

Weber是慕尼黑大学医院心血管预防研究所的主任,也是这篇新论文的主要作者之一。

研究者指出:

从我们之前的工作中,我们知道CCL17的基因缺陷或抗体阻断会阻碍动脉粥样硬化的进展。

在此之前,只有一种信号受体参与T细胞的募集和功能。然而,如果缺乏这种受体,身体就不能免受CCL17的负面影响,正如Weber的团队在小鼠研究中所证明的那样。

没有上述受体的小鼠继续具有由CCL17驱动的相同程度的疾病。如果信号蛋白直接且仅作用于该受体,则沉默该蛋白应具有与CCL17缺失相同的效果。

因此,CCL17肯定参与了另一个信号通路,而研究人员在新的研究过程中也展示和描述了这样一个通路。

研究者指出:

我们提供了明确的证据表明,CCL17通过高亲和力的替代受体发挥作用,从而触发一个信号通路,导致抑制抗炎,即所谓的调节性T细胞。

这些T细胞将不再能够处理血管炎症。在他们的实验过程中,通过靶向和抑制所研究的信号通路的单个受体,作者能够证明这种机制在CCL17的负面效应中起决定性作用。

研究者相信,这在理解炎症性疾病方面迈出了重要的一步。

他们确定的反应途径代表了慢性炎症性疾病中高度相关的机制,并可能是多种治疗干预的重要起点。

原文图8: CCL3驱动动脉粥样硬化并介导体内Treg数量减少

附:上述研究背景信息

动脉粥样硬化是脂质驱动的动脉壁慢性炎症性疾病,是大多数心血管疾病(CVD)的基础。

树突状细胞(DCs)已在小鼠和人类的健康和炎症动脉内膜中得到鉴定,而在晚期人类斑块中,与T细胞成簇的DCs数量增加。

趋化因子CCL17 (TARC/胸腺和活化调节趋化因子)在CVD和特应性皮炎患者中升高,易发展为CVD。

在人类中,一种内含子单核苷酸多态性(rs223828)与较高的血清CCL17和较高的CVD风险相关,并且小鼠研究表明CCL17在动脉粥样硬化和结肠炎中具有促炎作用。

CCL17主要由抗原提呈的MHCII+传统DCs (cDCs)亚群表达,cDCs迁移至引流淋巴结(LNs)至初始T细胞,并在各种T细胞亚群(包括CD4+ T细胞和Treg细胞)的迁移中发挥关键作用。

Treg细胞利用多种效应机制调节免疫应答,并维持免疫激活和对自身抗原的耐受之间的平衡。

自然产生的CD4+CD25+ Treg细胞限制了动脉粥样硬化的发展,并且通过赋予促消退的巨噬细胞功能,参与已形成的动脉粥样硬化病变的消退。

上述研究团队发现CCL17控制Treg的稳态,抑制其扩张,从而促进动脉粥样硬化。

因此,CCL17的基因缺陷或抗体阻断可促进Treg扩增和在淋巴器官中的存活,从而导致Treg扩增,从而减轻动脉粥样硬化进展。

然而,DC衍生的CCL17调控Treg稳态的确切机制仍有待阐明,即相关的可溶性介质或受体。

到目前为止,CCR4是唯一识别并已知的与CCL17同源的信号受体,有助于Treg细胞的募集和体内功能。

然而,在CCL17缺陷小鼠中,CCR4缺乏没有表型模拟对Treg细胞的影响和对动脉粥样硬化的保护作用。

在特应性皮炎模型中也获得了类似的结果,在缺乏CCL17而不是CCR4的小鼠中,炎症负荷降低。

在结肠炎小鼠模型中,DC来源的CCL17缺乏可产生促进Treg扩增的细胞因子环境 (同样不需要CCR4) ,从而对肠道炎症具有保护作用。

综上所述,这些结果提示存在由CCL17触发的非CCR4依赖的替代受体通路。

在这里,上述研究团队提供了明确的证据,CCL17通过CCR8作为T细胞和DC亚群表达的高亲和力受体,利用CCL3的自分泌和旁分泌释放,通过其受体CCR1介导对动脉粥样硬化保护性Treg细胞的抑制。


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吕平
主任医师/副教授
华中科技大学同济医学...
血管外科专家,血管外...
擅长血管外科各种常规与复杂动脉、静脉疾病的手术,包括腹主动脉瘤、夹层、腔静脉肿瘤和颈动脉体... 更多
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