三胎政策来了！专家解读甲状腺疾病与辅助生殖

原创 蝴蝶书院 蝴蝶书院 2021-06-09 12:00

   引 言     

为了进一步优化生育政策，应对人口老龄化问题，改善我国人口结构，有关部门决定实施一对夫妻可以生育三个子女的政策。甲状腺疾病是我国育龄妇女与妊娠期妇女的常见疾病之一，不仅威胁女性自身健康，也会影响后代的孕育和成长。因此，育龄妇女在备孕期就应高度重视甲状腺疾病的筛查和防治！2021年5月在“生殖最强音”学术平台上，来自北京大学第一医院内分泌科的高莹教授以“甲状腺疾病和辅助生殖”为题进行了精彩的学术演讲。

在演讲中，高莹教授主要从甲状腺疾病的种类和患病率、甲状腺疾病对生育功能的影响、拟辅助生殖女性甲状腺疾病的筛查和治疗以及卵巢刺激对甲状腺激素的影响四个方面进行了分享。

甲状腺疾病非常常见，主要包括甲状腺功能异常（临床甲亢、亚临床甲亢、临床甲减、亚临床甲减）、甲状腺自身免疫（TAI）以及甲状腺结节和甲状腺癌等。由滕卫平教授、单忠艳教授领衔的全国31省市自治区碘营养与甲状腺疾病流行学调查显示：甲亢的患病率为1.22%、甲减的患病率为13.95%、甲状腺相关抗体阳性的发生率为14.19%、甲状腺结节的患病率为20.43%。性别上，女性甲状腺疾病的发病率要高于男性。因此，育龄女性需格外重视甲状腺疾病。

甲状腺疾病对生育功能的影响

那么甲状腺疾病是否影响育龄女性的生育功能呢？高莹教授谈到，甲状腺激素与女性性激素的分泌及作用关系密切。甲状腺分泌的甲状腺激素可以直接促进肝脏合成性激素结合球蛋白（ SHBG），；增加雄激素向雌酮的转化以及通过FSH受体增加孕酮水平。而卵巢分泌的雌激素可以使rT3水平增加，使肾脏血流量增加，碘清除率增加，因而孕妇对碘的需求增加。此外，雌激素会促进肝脏合成甲状腺素结合球蛋白（TBG）增加，TBG对甲状腺激素的贮存、运输、代谢以及维持甲状腺激素的浓度和游离甲状腺激素的动态稳定均具有重要的作用。

目前，已有不少文献报道了甲状腺激素对性激素水平的影响。研究发现，女性甲减患者SHBG水平下降，总的雌激素水平下降，但是游离雌激素和游离睾酮水平均在正常范围。患者黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的水平表现为正常，但是应用GnRH之后，LH和FSH的水平下降。提示甲减会影响女性患者的性激素水平。女性甲亢患者的血清LH和FSH基础值正常也可升高，但是在应用GnRH后明显升高（表1）。

表1：甲状腺激素对性激素水平的影响

高莹教授对甲状腺疾病影响卵巢储备功能的可能机制进行了简述：从甲状腺功能角度

1. 甲状腺激素影响下丘脑——垂体——卵巢轴，影响卵泡生成；

2. FSH和T3对于颗粒细胞的增殖有协同作用；

3. 卵巢上表达甲状腺激素受体、TSH受体以及甲状腺激素转运蛋白；

4. 卵泡液中可检测到T3、T4和TPOAb。

此外，甲状腺自身免疫异常的女性发生原发性卵巢功能不全的风险增加

甲状腺疾病的相关治疗手段对卵巢储备功能的影响也是学者的研究热点。部分研究表明治疗分化性甲状腺癌（DTC）时，碘-131会影响卵巢储备功能。来自荷兰的一项研究纳入了65名PTC患者，应用血清抗苗勒氏管激素(AMH)作为评估卵巢储备功能的指标。结果发现，碘-131单次治疗组1年后AMH显著下降，后续达到平稳状态。而碘-131多次治疗组随访48个月后，AMH下降85%。并且该研究中35岁以上的人群AMH下降更为明显。

拟辅助生殖女性甲状腺疾病

的筛查和治疗

前面提到，甲状腺疾病无论是甲状腺功能异常还是甲状腺自身免疫状态，甚至是其治疗方法都可能影响卵巢功能。因此，拟辅助生殖女性甲状腺疾病的筛查显得尤为重要。我国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）》（后文简称“指南”）里，对妊娠前血清TSH筛查、诊断和管理流程进行了明确推荐。例如TSH小于参考范围下限，需测定FT3、FT4和TRAb,如果患者确诊为甲状腺毒症则需转入内分泌科就诊（图1）。

图1：妊娠前血清TSH筛查、诊断和管理流程图

目前，针对患有Graves甲亢的育龄妇女主要有3种治疗方法：抗甲状腺药物、碘-131和手术，且3种方法各有优缺点。Graves甲亢育龄妇女如计划妊娠，指南明确建议最好在甲状腺功能正常且病情平稳的情况下（即在治疗方案不变的情况下，2次间隔至少一个月的甲状腺功能测定结果在正常参考范围内）。此外，有研究发现妊娠6-10周是胎儿器官形成的重要时期，而抗甲状腺药物均可通过胎盘，因此妊娠女性需评估能否在孕6-10周停用抗甲状腺药物，减少致畸风险。

高莹教授谈到，对于甲状腺自身抗体阴性的亚临床甲减（SCH）不孕妇女（未接受辅助生殖），L-T4提高受孕率的现有证据不足，但是应用L-T4能够防止妊娠后SCH向临床甲减发展，而且低剂量L-T4治疗的风险较低。因此，指南推荐对患有SCH的不孕症的备孕妇女给予L-T4治疗，起始剂量为25-50ug/d。指南对接受辅助生殖治疗的SCH妇女也推荐应用L-T4治疗。对于甲状腺功能正常甲状腺抗体阳性进行辅助生殖的妇女，指南亦建议应权衡利弊选择L-T4治疗。但POSTAL研究发现，甲状腺功能正常甲状腺自身抗体阳性妇女行L-T4治疗并不能改善患者生殖结局。

值得注意的是，由于该研究排除了反复流产的患者，故对于流产高风险不孕女性的妊娠结局仍需进一步研究。

此外，2021ETA《辅助生殖前以及辅助生殖过程中甲状腺疾病的管理指南》对辅助生殖人群甲状腺疾病的筛查和治疗也提供了详细的指导建议（图2）。

图2：辅助生殖人群甲状腺疾病的筛查和治疗

卵巢刺激对甲状腺激素的影响

如果备孕妇女要进行辅助生殖，那么卵巢刺激对甲状腺疾病有无影响呢？目前辅助生殖有多种方案，如体外受精(IVF)或经显微镜单精子注射体外受精(ICSI)。无论哪种方案都始于诱导控制性超排卵。而促排卵类激素的应用可能会改变甲状腺激素水平。推测其机制可能是高雌激素水平引起TBG升高，从而降低了游甲状腺激素的浓度，进而引起血清TSH的升高。此外，HCG的应用能直接刺激甲状腺TSH受体，从而引起甲状腺激素升高和TSH降低。一项系统评价发现,卵巢刺激对血清甲状腺激素水平的影响结果并不一致（表2）。

国外一项研究发现，经L-T4治疗的甲减妇女在取卵时，卵巢刺激会诱发甲减，应用hcG（诱发排卵）后一周，卵巢刺激会引起血清TSH升高，提示上述患者需在取卵时适当调整L-T4剂量。

  小 结  

在报告的最后，高莹教授总结道，甲状腺疾病和辅助生殖密切相关，拟辅助生殖人群有必要筛查甲状腺疾病；建议针对不同甲状腺功能状态为患者制定个体化的治疗方案。现有研究表明，甲状腺功能正常甲状腺自身抗体阳性妇女行L-T4治疗不能改善妊娠结局，但对既往有流产或复发性流产史进行辅助生殖的不孕妇女，应权衡利弊，选择L-T4治疗。此外，卵巢刺激可能会影响L-T4用量，可根据患者综合情况进行适当调整。

高莹教授也再次呼吁：打通学科之间的壁垒，强化多学科协作能力，共同为母婴健康保驾护航！