原创 免疫治疗PD-1/PD-L1耐药后治疗措施有哪些?
2019年12月05日 【健康号】 邱立新

免疫治疗PD-1/PD-L1耐药后治疗措施有哪些?





免疫治疗目前除了厂家、媒体的宣传外,肿瘤患者之间的口口相传,把“免疫治疗PD-1/PD-L1”推向了神坛。不管是手术治疗后的患者希望通过免疫治疗来预防复发,还是一些刚检查的肿瘤患者希望通过免疫治疗达到治愈,更有晚期临终(只能卧床、不能进食等)的患者想抓住免疫治疗这根救命稻草。目前的免疫治疗PD-1/PD-L1虽然疗效显著,但是即便PD-1/PD-L1起效后,还有15%-35%的患者会产生耐药。因此,如何解决免疫耐药后的治疗问题是免疫治疗领域的研发重心。
今日邱医生给大家分享一些最新数据。



1、CMP-001与K药联合治疗K药耐药恶性黑色素瘤


CMP-001是一种人工合成的类病毒颗粒,内核为一个30个碱基的天然DNA片段。CMP-001的主要靶点是链接天然和获得性免疫系统的树状细胞(DC)表面TLR,通过激活DC而释放一些细胞因子如一型IFN而激活获得性免疫系统清除肿瘤。

CMP-001,跟一般的药物不同,为瘤内给药,就是直接注射到肿瘤中。


此次, SITC年会上一位来自匹斯堡大学的Kirkwood教授汇报了TLR9激动剂CMP-001单药或与K药联合在K药耐药恶黑患者的一个二期临床结果。联合组应答率为25%、包括6例CR,28位应答患者的中值PFS估计超过16.9个月(尚未达到)。单药组24位患者有5例PR、但持久性较复方组更差。从此次会议公布的是数据来看,CMP-001可以一定程度上逆转恶性黑色素瘤中的PD-1耐药性,这为部分免疫治疗后耐药的患者带来了新的希望,希望后续有更加扩大化更加成熟的数据结果!

2、NC318逆转免疫治疗PD-1/PD-L1耐药


NC318是Siglec15的单抗。2019年SITC(癌症免疫治疗学会年会)公布了NC318的I期研究结果。一共有49名患者在接受NC318治疗,包括肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌等15种癌症类型,使用的剂量从8mg-1600mg/kg。


其中有13例非小细胞肺癌患者入组,全部之前经历过免疫治疗无效或者耐药的患者。经NC318治疗后,在可评估的10位患者中, 1例完全缓解,1例部分缓解,3例疾病稳定超过16周,另有3例刚开始治疗仍未评估。如下图所示,




下图给大家介绍一个病灶完全消失的病人,患者为PD-L1表达为弱阳性(1-50%),Siglec15表达未知的56岁NSCLC,接受过化疗和纳武利尤单抗(O药)治疗,疗效评价为稳定,之后疾病进展。随后使用NC318剂量为8mg,每两周静脉滴注一次。治疗8周后疗效评价为部分缓解,16周靶病灶消失,32周时所有病灶消失,完全缓解,目前患者持续治疗时间超过49周(约12个月)。



NC318的安全性良好,最常见的治疗相关性不良反应包括腹泻、瘙痒、皮疹、关节痛、脂肪酶和淀粉酶升高。只有淀粉酶和脂肪酶升高达到3-4级不良反应,其余均为1-2级。


3、O药+ Sitravatinib治疗难治性尿路上皮癌


Sitravatinib是一款RTK抑制剂,它能够抑制几种类似的RTKs,包括TAM(Tyro3/Axl/MERTK),VEGFR2和KIT。通过抑制这些RTKs,sitravatinib能够起到多种调控免疫系统的作用,包括将具有免疫抑制功能的M2巨噬细胞转化M1巨噬细胞,扩展CD8阳性T细胞数目,降低具有免疫抑制能力的调节性T细胞(Treg)和髓源抑制细胞(MDSCs)细胞的数目。


在一项II期多中心研究中,纳入了既往铂类化疗进展及PD1耐药的晚期尿路上皮癌患者,使用O药+ Sitravatinib治疗。


在22例可评估疗效的患者中,客观缓解率(ORR)为27.27%(包括1例完全缓解CR),疾病控制率(DCR)达95%。4例获得缓解的患者已经接受超过6个月的治疗。


这种组合为尿路上皮癌患者带来新方案,更为以后其他癌种PD1耐药后的新选择。



4、ONCOS-102联合K药难治性晚期黑色素瘤


ONCOS-102是一种腺病毒,当然经基因修饰过,能够选择性地感染癌细胞并在其细胞内复制,已被证明能够激活免疫系统产生肿瘤特异性免疫反应。其作用机制分为三步:

(1)激活免疫系统:溶瘤病毒直接注射入肿瘤内,感染癌细胞释放癌症特异性抗原;

(2)训练T细胞:抗原提呈细胞(APC)在淋巴结提呈特异性抗原,产生肿瘤特异性T细胞;

(3)攻击癌症:肿瘤特异性T细胞在体内循环,识别病变部位杀死癌细胞。


9例患者接受了3次肿瘤内ONCOS-102注射,随后接受了K药治疗。

该研究第一部分(Part 1)的安全性数据表明:接受两药联合治疗的9例患者中,有3例临床缓解:1例完全缓解CR,2例部分缓解PR,总缓解率ORR为33%。


这验证了假设:溶瘤病毒ONCOS-102,能够免疫激活耐药肿瘤,从而对PD1单抗的再治疗,产生响应。也就是说,溶瘤病毒对PD1具有非凡的增敏作用。


9例患者中有8例CD8+T细胞浸润增加,9例患者活化CD8+T细胞(GrzB+)相对水平均增加。此外,在4例患者的血液循环中发现了T细胞识别的特定肿瘤抗原(MAGE-A1和/或NY-ESO-1)。


这些数据表明,最初的先天性免疫激活成功转化为全身性抗肿瘤免疫反应。











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