“神药”程序性死亡蛋白1免疫监测点抑制剂（PD-1靶向单抗）治疗癌症（包括原发性肝癌）复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科施国明

2017年6月24日国际权威杂志《柳叶刀》公布了一项由美国、西班牙、中国（台湾、香港）、日本、韩国、德国、新加坡等多个国家参加的一项多中心研究成果：用3mg/kg纳武单抗（nivolumab，百时美施贵宝公司）治疗晚期肝癌的客观反应率是20%，而且副作用（主要包括类天疱疮、肾上腺皮质功能减退、肝功能紊乱等）是在可接受的范围（Lancet. 2017 Jun 24;389(10088):2492-2502）。随后，纳武单抗（nivolumab，Opdivo，又称O药)在用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、肾癌治疗之后，又被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗曾经接受索拉菲尼（多吉美，拜耳公司）的肝癌患者 （2017年9月22日）。2017年11月2日，百时美施贵宝向中国药品监督局提交上市申请，预计将在今年上半年正式登陆中国市场。

程序性死亡蛋白1免疫监测点抑制剂（PD-1靶向单抗）之所以被称为“神药”主要是因为其对多种肿瘤发挥的神奇治疗作用：黑色素瘤治愈率50-70%；非小细胞肺癌有效率40%；肝癌有效率20%......。“神药”来了，觉得有必要向病友们简要介绍PD1靶向抗体的常识。

一、PD-1抗体的作用原理

T细胞是我们机体抗肿瘤免疫系统的主力军，但是狡猾的癌细胞常产生相关的突变，逃避T细胞的攻击。PD-1单抗能够抑制PD-1/PD-L1信号通路，使得T细胞能重新识别、攻击并杀死癌细胞。

二、PD-1单抗的各种牌子

全球现有5个PD-1/PD-L1类药物批准上市，分别是Opdivo（BMS，2014/12/22）、Keytruda（默沙东，2014/9/4）、Tecentriq（罗氏，2016/5/18）、Imfinzi（阿斯利康，2017/5/1）、Bavencio（默克/辉瑞，2017/5/9）。

国内医药公司也在快速跟进，恒瑞医药、信达生物、君实生物、百济神州等十余家药企同类产品PD-1/PD-L1类药物已完成或正在进行临床研究，预计也将不久被批准入市。

三、PD1抗体获批的适应症

目前获批适应症：黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌、肝细胞癌。

适应症可能会随着临床试验结果的公布而逐渐扩大。

2017美国临床肿瘤学会年会（ASCO）报道的BMS公司Opdivo在各类肿瘤治疗试验包括：

肝细胞癌的试验结果：

未用过索拉菲尼的80位患者客观缓解率达到23%，疾病控制率达到63%，40%的患者病情稳定超过6个月，一年生存率为73%。

曾用过索拉菲尼治疗的182位患者客观缓解率为16%-19%，一年生存率为58%-60%。

使用Opdivo单药治疗，客观缓解率达到20%，为标准治疗药物索拉菲尼的10倍。

膀胱癌的临床试验结果：

明显改善部分膀胱癌患者的生活质量。

宫颈癌、阴道癌、外阴癌的临床试验结果：

有效率是20.8%，疾病控制率高达70.8%。

头颈鳞癌的临床试验结果：

有效率为化疗（甲氨喋呤、多西他赛或西妥昔单抗）的2倍，18个月的生存率是化疗的2.5倍，严重不良反应少一半。

鼻咽癌的临床试验结果：

有效率约为20.8%，疾病控制率为45.8%。

四、PD-1使用注意事项

有以下病史，请慎重使用pd1抗体：

异体器官移植或异体骨髓移植；

免疫系统疾病：如克隆恩病，溃疡性结肠炎，红斑狼疮等；

已知人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性检测病史或已知获得性免疫缺陷综合症（AIDS）；

有严重的心脏／肺部／肾脏／肝癌的疾病；

病毒性肝炎活动期；

怀孕和哺乳；

卧床不起、生活不能自理、或者仅能能部分自理者。

五、PD-1抗体常见副作用

1.最严重的副作用是间质性肺炎，发生率在3%以下；

2.胃肠道方面（结肠炎）；

3.肝部问题（肝炎），肝功能紊乱等；

4.激素异常：甲状腺功能异常、肾上腺皮质功能减退等；

5.肾脏问题，包括肾炎和肾衰竭；

6.皮肤方面：皮疹、类天疱疮；

7.脑部炎症（脑炎）；

8.其他脏器问题，这些症状可能包括：乏力等

六、判断PD-1是否有效的办法

PD-1抗体目前价格昂贵，临床试验的结果显示其仅对部分或一小部分肿瘤病人有效。如何在使用前预判其抗肿瘤的效果仍是个难题。有几个指标可以供治疗参考，如PDL1表达、微卫星不稳定和错配修复基因表达、肿瘤突变负荷等。因此建议病友们找专业的有经验的医生进行咨询，获取专业的治疗建议，把可能的伤害降到最低，争取收获PD-1抗体最大治疗效益。

祝病友们早日恢复健康！