甲状腺乳头状癌碘131清甲后甲状腺球蛋白抗体变化趋势及其与疗效的关系
2018年07月11日 【健康号】 王培松     阅读 11472

甲状腺乳头状癌 131 清甲后甲状腺球蛋白抗体变化趋势及其与疗效的关系

中国抗癌协会甲状腺癌专委会 5月18日


转载自中华核医学与分子影像杂志

文章来源:中华核医学与分子影像杂志, 2018,38(3) : 168-171.

作者:张娜 梁军

单位:100730 中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院核医学科

引用本文: 张娜, 梁军. 甲状腺乳头状癌 131I清甲后甲状腺球蛋白抗体变化趋势及其与疗效的关系 [J]. 中华核医学与分子影像杂志,2018,38( 3 ): 168-171. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-2848.2018.03.005


摘 要  


目的


探讨甲状腺乳头状癌 (PTC) 患者 131I 清除残留甲状腺组织 (简称清甲) 后甲状腺球蛋白抗体 (TgAb) 的变化趋势及其与清甲疗效的关系。


方法


纳入 2012 年 6 月至 2016 年 6 月间 223 例无远处转移的 PTC 患者,其中男 67 例、女 156 例,平均年龄 (38.9±11.7) 岁。根据131I 清甲后 6 个月 TgAb(TgAb2) 水平分为 G1 组 (≥ 40 kU/L, 48 例) 和 G2 组 (<40 kU/L, 175 例),根据 TgAb 清甲前后变化 (清甲当天记为 TgAb1) 将 G1 组分为 S1 组 (TgAb 下降 ≥ 50%TgAb1, 25 例) 和 S2 组 (TgAb 下降<50%TgAb1 或升高,23 例),比较 G1 与 G2、S1 与 S2 组清甲疗效。采用χ2检验和 Mann-Whitney u 秩和检验分析数据。


结果


清甲前高 TgAb(≥ 40 kU/L) 患者比例为 39.5%(88/223),清甲后 6 个月为 21.5%(48/223; χ2=16.926,P<0.05);G1 组清甲剂量高于 G2 组 [1110(1110,3700) 与 1110(1110,1110) MBq, u=3 616.000,P=0.035],但清甲成功率低于 G2 组 [52.1%(25/48) 与 83.4%(146/175), χ2=20.698,P<0.05]。S1 组与 S2 组清甲成功率分别为 68.0%(17/25) 和 34.8%(8/23),差异亦有统计学意义 (χ2=5.296,P=0.021);中位随访 24 个月,疾病持续或复发率分别为 16.0%(4/25) 和 43.5%(10/23;χ2=4.378,P=0.036)。


结论


131I 清甲后 TgAb 变化趋势与 PTC 患者的清甲疗效有关,动态监测 TgAb 变化趋势可为预测患者临床预后提供依据。


甲状腺球蛋白 (thyroglobulin, Tg) 具有组织特异性,目前已成为甲状腺乳头状癌 (papillary thyroid carcinoma, PTC) 患者随访的主要血清标志物 [1]。当 Tg 抗体 (Tg antibody, TgAb),尤其是高滴度 TgAb 存在时,Tg 检测的精准度会受干扰,限制了其作为肿瘤标志物在患者随访中的预后作用 [2],因此有关高 TgAb 患者的治疗及随访是临床工作中的难题。有学者建议将 TgAb 作为替补肿瘤标志物用于 PTC 患者治疗后的随访,且 TgAb 的变化趋势比单一 TgAb 浓度更有预测价值 [2]


目前研究主要侧重于 TgAb 单一静态浓度与 PTC 预后间的关系[3,4],本课题组前期研究 [5]亦发现 TgAb 可以影响 PTC 患者治疗后疗效,但 TgAb 动态变化在病情评估方面的意义尚不清楚。


本研究旨在探讨 PTC 患者 131I 清除残留甲状腺组织 (简称清甲) 后 TgAb 的变化趋势及其与清甲疗效的关系。


 资料与方法


一、研究对象


纳入 2012 年 6 月至 2016 年 6 月在北京协和医院就诊的 PTC 患者 223 例,其中男 67 例、女 156 例,年龄 11~69(38.9±11.7) 岁。

纳入标准:

(1) 术式为甲状腺全切术、术后行 131I 清甲及促甲状腺激素 (thyroid stimulating hormone, TSH) 抑制治疗;

(2) 病理诊断为 PTC;

(3) 经 131I 清甲前评估无远处转移或淋巴结转移;

(4) 治疗后规律随访,均具备 131I 全身显像或其他影像学检查结果、血清学检查结果及 V-raf 鼠肉瘤滤过性病毒致癌基因同源体 B1(V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1, BRAF)V600E检测结果。

(5) 随访超过 6 个月。将患者清甲当天 TgAb 记为 TgAb1,清甲治疗后 6 个月 TgAb 记为 TgAb2。以 40 kU/L 为 TgAb 的高水平上限 [6],将根据 TgAb2 将患者分为 G1 组 (≥ 40 kU/L, 48 例) 和 G2 组 (<40 kU/L, 175 例),2 组随访至清甲后 6 个月;G1 组再根据 TgAb 清甲前后变化分为 S1 组 (TgAb 下降 ≥ 50%TgAb1, 25 例) 和 S2 组 (TgAb 下<50%TgAb1 或升高,23 例),2 组患者中位随访时间 24(13~28) 个月。


二、研究方法


患者 131I 清甲准备和方案均参照《131I 治疗分化型甲状腺癌指南 (2014 版)》[7]及美国甲状腺协会指南 [8]。根据患者清甲前的血清学检查 (Tg、TgAb)、影像学检查 (131I 全身显像、胸部高分辨 CT、颈部超声、全身骨显像、PET/CT) 及病理活组织检查结果综合判断是否存在远处转移或淋巴结转移。131I 清甲前通过综合评估术后病理及治疗前检查,给予不同剂量的 131I(1110~3700 MBq) 清甲。Tg 和 TgAb 测定采用电化学发光免疫分析法 (德国罗氏,E170),检测范围分别为 0.040~500.000 μg/L 和 10~4000 kU/L, 剔除超出检测范围的结果。所有患者清甲后 3 d 口服左旋甲状腺素 (levothyroxine,L-T4),治疗后 7 d 行全身显像 (posttreatment whole body scan, Rx-WBS),6 个月后停服 L-T4,待 TSH>30 mU/L 时测定 TgAb(TgAb2),行诊断性全身显像 (diagnostic whole body scan, Dx-WBS,剂量为 111 MBq,静态扫描,16 cm/min)。S1、S2 组患者继续随访至中位时间 24 个月,随访期间每 6 个月测定 1 次 TSH、Tg 和 TgAb,定期复查 Dx-WBS、颈部超声、高分辨率 CT 等影像检查,怀疑疾病复发时行病理活组织检查确诊。本研究经本院伦理委员会批准 (编号:S-K345)。


将患者 131I 清甲疗效分为成功与未成功 2 种,根据 2015 年美国甲状腺协会指南[8]标准,符合以下条件视为清甲成功:清甲后 6 个月 Dx-WBS 示甲状腺床无放射性浓聚影。


疾病持续定义为:患者清甲后 6 个月评估为未成功,在后续随访中始终存在影像学阳性表现 (Dx-WBS 或其他影像学检查);


疾病复发定义为:患者清甲后 6 个月评估为成功,随访重新出现病灶并经过病理活组织检查证实。


三、统计学处理


采用 SPSS 22.0 软件,符合正态分布的计量资料以±s表示,不符合正态分布的计量资料以 M(P25,P75) 表示。采用两样本 t 检验、χ2检验等比较不同组别间的年龄、性别、多灶性、有无被膜侵犯、TNM 分期及淋巴结转移有无差异,采用 Mann-Whitney u 秩和检验比较癌灶大小、治疗 131I 剂量有无统计学差异,采用χ2检验比较 131I 清甲疗效及疾病持续或复发率。P<0.05 为差异有统计学意义。


结果


G1 组与 G2 组患者资料比较见表 1。G1 组患者女性更多、年龄更小、癌灶更大,余临床病理基线资料差异均无统计学意义 (χ2值:0.573~7.453,u=3 611.000,均 P>0.05)。S1 组与 S2 组患者的 BRAFV600E基因突变率分别为 40.0%(10/25) 和 69.6%(16/23),后者高于前者 (χ2=4.218,P=0.040),余临床病理特征差异均无统计学意义 (t=1.503,χ2值:0.715~1.446,u 值:210.50 与 250.00,均 P>0.05;表 2)。

G1 组清甲成功率为 52.1%(25/48),G2 组为 83.4%(146/175; χ2=20.698,P<0.05),而 G1 组清甲剂量更高 [1110(1110,3700) 与 1110(1110,1110) MBq; u=3616.000,P=0.035]。S1 组与 S2 组患者清甲成功率分别为 68.0%(17/25) 与 34.8%(8/23),差异有统计学意义 (χ2=5.296,P=0.021)。


清甲前 39.5%(88/223) 患者 TgAb 高 (≥ 40 kU/L),清甲后 6 个月降至 21.5%(48/223;χ2=16.926,P<0.05);S1、S2 组患者中位随访 24(13~28) 个月,疾病持续或复发率分别为 16.0%(4/25) 和 43.5%(10/23),差异有统计学意义 (χ2=4.378,P=0.036),其中 S1 组 4 例患者均为疾病持续 (清甲后 6 个月 Dx-WBS 示残余甲状腺组织,后续随访始终存在此阳性表现),无患者复发或死亡;S2 组 6 例患者为疾病持续 (Dx-WBS 示残余甲状腺组织),4 例患者为疾病复发 (2 例超声示淋巴结可疑结节,1 例 PET/CT 示淋巴结复发,1 例 Dx-WBS 出现颈部摄碘灶,均经病理证实为 PTC 复发或转移),无患者死亡。


 讨论  


TgAb 升高约出现于 30% 的 PTC 患者中,远高于一般人群的 10%[9]。甲状腺全切术后的 PTC 患者,联合131I 清甲可完全清除甲状腺滤泡细胞,导致抗原刺激停止,继而 TgAb 呈现进行性下降趋势。Görges 等 [10]发现甲状腺手术联合放射性 131I 治疗可使 DTC 患者阳性 TgAb 的发生率由 28% 降至 10%,而 TgAb 的中位血清半衰期仅为 10(3~120) 周。本研究中,清甲治疗 6 个月前后高 TgAb 患者占比由 39.5% 降至 21.5%,进一步证实了术后清甲有助于降低 PTC 患者的 TgAb。


TgAb 是针对 Tg 产生的抑制性自身免疫抗体,多见于甲状腺自身免疫性疾病。经最初治疗的 PTC 患者若随访期间 TgAb 持续存在或升高,预示存在分泌 Tg 组织或病灶,可能反映了疾病持续或复发。


研究 [11]发现,甲状腺切除术后短期内检测到 TgAb 的患者,在长期随访期间具有较高的疾病持续或复发风险,且 TgAb 越高,风险越高。Kim 等 [4]亦证实高 TgAb 会使肿瘤复发概率大大增加。因此,有学者建议将 TgAb 视为替补标志物,用于预测疗效或疾病预后 [9]


本课题组前期研究 [5]发现 TgAb 高会降低患者清甲疗效。本研究发现,虽然 G1 组的清甲剂量更高,但其清甲成功率远低于 G2 组 (52.1% 与 83.4%),进一步证实了 TgAb 可预测清甲疗效。笔者推测,这可能是由于高 TgAb 这一免疫性炎性背景使位于甲状腺细胞基底膜的钠/碘转运体 (sodium/iodide symporter, NIS) 表达下降 [12],而清甲疗效有赖于 NIS 介导的 131I 进入残留甲状腺组织的过程,因此 TgAb 高会降低清甲疗效。另外,当 NIS 达饱和时,加大 131I 清甲剂量也不能增加甲状腺组织的摄碘率,这可能是 G1 组更大清甲剂量也未获得更高成功率的原因。


TgAb 的预测作用有时间依赖性。研究[4,10]发现大多数 TgAb 阳性的患者在随访 2~3 年内会逐渐转变为 TgAb 阴性,可能是受治疗干预的影响 [13]。考虑到 TgAb 会随时间变化,且静态 TgAb 会受残余癌灶数量、抗原性及生存活力的影响,有学者 [2~4]提出 TgAb 的动态变化趋势比单一 TgAb 静态浓度更有预测价值。


研究 [3]证实在 TgAb 阳性的 PTC 患者中,术后 TgAb 的变化趋势可作为替补的肿瘤标志物来预测患者疾病状态,并可作为独立预后因子。Kim 等 [4]发现,手术联合 131I 清甲后的早期 (6~12 个月),TgAb 浓度变化可用来预测疾病复发,清甲后 6~12 个月 TgAb 下降超过 50% 的患者预后好 (没有患者复发),而升高者预后差 (37% 的患者复发)。


本研究根据患者清甲前后 TgAb 的变化趋势分组发现,清甲后 S2 组患者清甲成功率仅为 34.8%,远低于 TgAb 下降 ≥ 50% 的 S1 组患者 (68.0%)。延长随访时间至中位 24 个月,有 43.5% 的 S2 组患者出现疾病持续或复发,高于 S1 组 (16.0%),提示 TgAb 的变化趋势不仅与患者疗效密切相关,还可预测治疗后的疾病状态。


另外,本研究还发现,S2 组患者 BRAFV600E基因突变率更高 (69.6% 和 40.0%),由此笔者推测,作为侵袭性因素,BRAFV600E基因突变可能会通过下调 NIS 表达削弱131I 治疗疗效,进而减缓治疗后 TgAb 的下降趋势甚至使其升高,但其与 TgAb 协同影响患者疗效及预后的具体机制尚不清楚,需进一步探讨。


综上,手术联合清甲有助于快速降低 PTC 患者 TgAb(术后 TgAb 较高的 PTC 患者应尽快清甲);TgAb 的变化趋势与 PTC 患者的清甲疗效及预后密切相关,TgAb 下降幅度小或升高者,清甲疗效及预后均较差。动态监测 TgAb 有望为患者临床预后提供预测依据。



参考文献:

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[13]丛慧,梁军,李方,等.分化型甲状腺癌治疗后 TgAb 变化趋势及其影响因素 [J].中国医学科学院学报,2015, 37(1): 61-65. DOI:10.3881/j.issn.1000-503X.2015.01.011.


中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会




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王培松
副主任医师/副教授
吉林大学第一医院
甲状腺外科,普外科
专业擅长:甲状腺疾病(甲状腺癌、甲亢、甲减、结节性甲状腺肿、腺瘤),颈部肿物及多发内分泌肿... 更多
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