如何优化PD1免疫治疗的使用

上海市肺科医院肿瘤科 郑迪

在上一篇科普文章“什么样的肺癌病人适合PD1免疫治疗？”中，我们了解到什么样的病人适合PD1免疫治疗以及PD1免疫治疗的理想条件：一、病人的肿瘤细胞已被自身的T淋巴细胞准确识别。二、这些已具备识别肿瘤细胞的T淋巴细胞亚克隆在淋巴结中定向增殖并通过血管回流到肿瘤组织内。三、肿瘤细胞通过表面表达的PDL1与T淋巴细胞表面的PD1结合产生对T淋巴细胞免疫攻击的抑制。因此，尽可能地使病人满足这三个条件可以优化PD1免疫治疗，使其疗效进一步提高。要想了解如何满足这三个条件，就必须了解肿瘤免疫反应的机制（见图1）

为满足第一个条件首先可以通过其它治疗手段造成对肿瘤细胞的杀伤，促使肿瘤细胞破坏后释放出更多的肿瘤相关抗原，提高被免疫细胞捕获和识别的机会，在这个环节可以尝试联合传统化疗、放疗和靶向治疗，其次可以采用一些免疫反应激动剂提高树突状细胞对肿瘤抗原的递呈效率，比如可以尝试联合使用α干扰素、单核巨噬细胞克隆刺激因子等，另外还能通过下调各种抑制T细胞活化机制，在这个环节可以尝试联合CTLA4抑制剂（依匹单抗）、IDO抑制剂以及GITR激动剂等，最终提高肿瘤细胞被免疫细胞识别和产生免疫反应的机会。第二个条件简单地说可以通过促使肿瘤组织内的供血血管正常化，利于已活化的T淋巴细胞在相关细胞因子的作用下回流入肿瘤组织产生精准的免疫杀伤,比如联合各种抗血管新生的小分子或抗体药物。第三个条件就比较容易理解了，使用PD1或PDL1抗体分别结合表达在淋巴细胞或肿瘤细胞表面PD1或PDL1蛋白，解除PD1/PDL1抑制机制对T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞的作用。

但是，上述的这些联合策略大都处于临床研究阶段，目前已经证实的只有局部晚期不可切除的非小细胞肺癌同步放化疗后联合使用PD1免疫治疗能明显延长无疾病复发的生存时间，而有的联合策略虽然在二期临床研究中看到了非常不错的结果，但还需要在大规模的三期临床研究验证，比如不适合靶向治疗的晚期非小细胞肺癌初治使用PD1单抗联合化疗比单独使用化疗有更长的无疾病进展生存时间。有些联合策略在二期临床研究虽然得到了不错的结果，但在大规模的三期临床研究中并没有被证实有效，比如PD1单抗联合CTLA4单抗，即在初治晚期非小细胞肺癌使用两种免疫检测点单抗联合策略并未证实比传统化疗更有效。因此，如何更进一步优化PD1免疫治疗疗效未来还有很多的问题需要解答。大家还需要了解有关肺癌哪些方面的问题请留言，我会尽可能地在后续科普文章中进行解答，谢谢关注！